红细胞丙酮酸激酶缺陷症
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红细胞丙酮酸激酶(pyruvate kinase'简称PK)缺陷症是无氧糖酵解途径中最常见的遗传性酶异常疾病。过去称为先天性非球形性细胞溶血性贫血Ⅱ型。此病多见于北欧国家，亦见于日本、意大利和墨西哥等地，近年来在国内的新生儿和儿童中亦有病例报告。通过用电泳核苷酸特异性测定，酶活性测定等方法，目前已发现PK变异型10余种，不同的PK变异型与溶血轻重有一定关系。
本病为常染色体隐性遗传性疾病，男女均可发病，只有纯合子有临床表现，杂合子可无临床症状。
【发病机制】
丙酮酸激酶是糖酵解途径中催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的必需酶，在这一反应中使二磷酸腺苷(ADP)磷酸化而转变为ATP。由于红细胞PK缺陷，糖的消耗减少。因而红细胞内ATP的生成减少，红细胞的能量供应不足，"离子泵"的功能减退，红细胞内钾离子的丢失超过了钠离子的进入。随之水分亦由红细胞内流出，使红细胞脱水，皱缩而成棘形小红细胞(echinocyte)。由于ATP生成减少，Ca-ATP酶的活性降低，红细胞膜与钙结合，使红细胞变僵硬。棘形小红细胞和僵硬红细胞的形状可塑性减低，在通过脾脏小血管时易被破坏而致溶血。PK缺陷的网织红细胞尤其容易被脾脏破坏。这可能是因这些网织红细胞氧的消耗量为正常网织红细胞的6～7倍，完全依靠线粒体的氧化磷酸化作用提供ATP以维持其所需的ATP水平，而这一氧化过程需要氧气，但正常脾脏血流的氧分压较低，而且葡萄糖含量也低，因而这些网织红细胞生成的ATP显著降低，影响其代谢而易被脾破坏。当PK缺陷者脾切除后，其网织红细胞即可明显增加。同时，由于PK缺陷，丙酮酸转化为乳酸减少，参与这一反应的NADP，还原为NAD亦随之减少，故红细胞NAD降低。由于PK缺陷使红细胞内糖酵解途径发生障碍，导致红细胞内糖酵解反应的中间产物如2，3-DPG和磷酸烯醇丙酮酸的堆积，同时ATP及乳酸含量减少使红细胞功能和形态发生障碍而导致破坏。
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【临床表现】
本病可发生于任何年龄，在新生儿尤为常见。贫血程度不一，一般发病年龄愈小，症状愈重。新生儿或婴儿期发病的主要临床表现为黄疸、贫血、肝脾肿大，严重者可因高胆红素血症而致核黄疸。儿童或成年人患者的主要临床表现为慢性溶血、贫血程度轻重不等、黄疸和脾脏肿大，代偿良好者可无症状或仅有轻微贫血，黄疸和脾脏肿大不明显，但常询得新生儿期或婴儿期有贫血、黄疸史。慢性溶血者多因感染或妇女妊娠时，而出现急性溶血甚至"溶血危象"或"再生障碍危象"。慢性病例可伴有发育障碍、胆石症及慢性溶血所致的骨骼X线改变。
【实验检查】
(1)血象：贫血程度不一，红细胞无特征性改变，可有轻度大小不等和异形，有时可出现靶形、固缩、棘状、不规则歪曲红细胞和有核红细胞等。小儿患者尤易见固缩和棘状红细胞、网织红细胞增多，白细胞数和血小板数正常。骨髓红细胞系统呈代偿性增生。
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(2)自溶试验：新鲜去纤维蛋白血在37℃孵育48小时后自溶明显增加，孵育前加入葡萄糖不能纠正溶血，但加入ATP可纠正溶血。本试验对诊断有一定帮助。
(3)PK活性测定：这是确诊本病的主要方法。正常为15.0±1.9μg/g血红蛋白。本病患者的PK活性低下，酶活性低于正常50%以下者，即有诊断意义。
【诊断说明】
根据溶血的临床表现及/或阳性家族史，再结合周围血中红细胞形态改变、自溶试验阳性、pK活性测定等即可诊断。本病需与新生儿同种免疫性溶血症、遗传性球形细胞增多症和G-6-PD缺陷症等鉴别。此外，应注意与获得性pK缺陷鉴别，此可见于急性白血病，难治性贫血等血液病，根据原发病特点和无家族史等即可鉴别。
【治疗说明】
现尚无特殊治疗，对无症状的轻症患者应注意防治感染，每日口服叶酸5mg。发生再生障碍危象、贫血严重者可输血并补充叶酸。新生儿期发病需注意防治高胆红素血症。由于脾脏对pK缺陷的网织红细胞有选择性破坏作用，贫血严重者脾切除有改善贫血和减少输血的效果。年龄大于5岁时可施行手术。
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其他红细胞酶缺陷红细胞酶缺陷症中除G-6-PD和PK缺陷外，尚有一些罕见的红细胞酶缺陷，其临床表现和主要实验室检查见表28-11。
表28-11少见的红细胞酶缺陷所致溶血性贫血
酶缺陷
遗传方式
临床表现
自身溶血试验
白细胞酶活性
脾切除疗效
糖酵解途径
己糖激酶(HK)缺陷
常染色体隐性遗传
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大多出生后出现黄疸、贫血和肝脾大
I型
溶血减轻
葡萄糖磷酸异构酶(GPI)缺陷
常染色体隐性遗传
溶血伴有黄疸、脾脏肿大
I型
白细胞及血浆中酶活性减低
部份改善溶血
磷酸果糖激酶(PFK)缺陷
常染色体隐性遗传
I型属Ⅶ型糖原累积病，轻度溶血伴有骨骼肌运动时疼痛及明显疲劳；Ⅱ型仅有慢性溶血，无肌肉症状。
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肌肉PFK活性减低
磷酸丙糖异构酶(TPI)缺陷
常染色体隐性遗传
慢性溶血伴有进行性肌肉病变、开始为强直性，进而弛缓性瘫痪，肌萎缩等，易因反复细菌感染或心脏病变而致死亡纯合子出生后不久有不同程度贫血，遇氧化剂作用后溶血加重
与遗传性球形细胞增多症相似
白细胞、肌肉、血清、脑脊液等TPI活性减低
2，3二磷酸甘油酸变位酶(2，3-DPGM)缺陷
常染色体隐性遗传
同上
, http://www.100md.com I型
磷酸甘油激酶(PGK)
性联遗传
慢性溶血伴有神经精神症状如行为异常、情绪不稳、言语障碍、智力减退等，白细胞的PGK活性降低，其杀菌力减弱
I型
白细胞酶活力减低
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)
常染色体隐性遗传
是否引起溶血未定论
I型
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谷胱甘肽还原酶(GSHp)缺陷
常染色体显性遗传
平常无症状，在氧化剂药物作用后可发生急性溶血，偶伴有痉挛性神经症状或全血细胞减少。核黄素治疗有部份疗效
Ⅱ型
谷胱甘肽过氧化酶(GSHPz)缺陷谷肽甘肽合成酶(GSH合)缺陷
常染色体隐性遗传
轻度贫血，药物可诱发溶血，新生儿可有暂时性GSHPz缺陷，血清胆红素增加，变性珠蛋白小体阳性。
常染色体隐性遗传
其他酶缺陷腺营酸激酶(AK)缺陷
常染色体隐性遗传
可有轻至中度贫血
磷酸核糖焦磷酸激酶(RPK)缺陷
常染色体隐性遗传
慢性溶血(中度)成熟红细胞嗜硷性点彩增加
Ⅱ型, http://www.100md.com
本病为常染色体隐性遗传性疾病，男女均可发病，只有纯合子有临床表现，杂合子可无临床症状。
【发病机制】
丙酮酸激酶是糖酵解途径中催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的必需酶，在这一反应中使二磷酸腺苷(ADP)磷酸化而转变为ATP。由于红细胞PK缺陷，糖的消耗减少。因而红细胞内ATP的生成减少，红细胞的能量供应不足，"离子泵"的功能减退，红细胞内钾离子的丢失超过了钠离子的进入。随之水分亦由红细胞内流出，使红细胞脱水，皱缩而成棘形小红细胞(echinocyte)。由于ATP生成减少，Ca-ATP酶的活性降低，红细胞膜与钙结合，使红细胞变僵硬。棘形小红细胞和僵硬红细胞的形状可塑性减低，在通过脾脏小血管时易被破坏而致溶血。PK缺陷的网织红细胞尤其容易被脾脏破坏。这可能是因这些网织红细胞氧的消耗量为正常网织红细胞的6～7倍，完全依靠线粒体的氧化磷酸化作用提供ATP以维持其所需的ATP水平，而这一氧化过程需要氧气，但正常脾脏血流的氧分压较低，而且葡萄糖含量也低，因而这些网织红细胞生成的ATP显著降低，影响其代谢而易被脾破坏。当PK缺陷者脾切除后，其网织红细胞即可明显增加。同时，由于PK缺陷，丙酮酸转化为乳酸减少，参与这一反应的NADP，还原为NAD亦随之减少，故红细胞NAD降低。由于PK缺陷使红细胞内糖酵解途径发生障碍，导致红细胞内糖酵解反应的中间产物如2，3-DPG和磷酸烯醇丙酮酸的堆积，同时ATP及乳酸含量减少使红细胞功能和形态发生障碍而导致破坏。
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【临床表现】
本病可发生于任何年龄，在新生儿尤为常见。贫血程度不一，一般发病年龄愈小，症状愈重。新生儿或婴儿期发病的主要临床表现为黄疸、贫血、肝脾肿大，严重者可因高胆红素血症而致核黄疸。儿童或成年人患者的主要临床表现为慢性溶血、贫血程度轻重不等、黄疸和脾脏肿大，代偿良好者可无症状或仅有轻微贫血，黄疸和脾脏肿大不明显，但常询得新生儿期或婴儿期有贫血、黄疸史。慢性溶血者多因感染或妇女妊娠时，而出现急性溶血甚至"溶血危象"或"再生障碍危象"。慢性病例可伴有发育障碍、胆石症及慢性溶血所致的骨骼X线改变。
【实验检查】
(1)血象：贫血程度不一，红细胞无特征性改变，可有轻度大小不等和异形，有时可出现靶形、固缩、棘状、不规则歪曲红细胞和有核红细胞等。小儿患者尤易见固缩和棘状红细胞、网织红细胞增多，白细胞数和血小板数正常。骨髓红细胞系统呈代偿性增生。
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(2)自溶试验：新鲜去纤维蛋白血在37℃孵育48小时后自溶明显增加，孵育前加入葡萄糖不能纠正溶血，但加入ATP可纠正溶血。本试验对诊断有一定帮助。
(3)PK活性测定：这是确诊本病的主要方法。正常为15.0±1.9μg/g血红蛋白。本病患者的PK活性低下，酶活性低于正常50%以下者，即有诊断意义。
【诊断说明】
根据溶血的临床表现及/或阳性家族史，再结合周围血中红细胞形态改变、自溶试验阳性、pK活性测定等即可诊断。本病需与新生儿同种免疫性溶血症、遗传性球形细胞增多症和G-6-PD缺陷症等鉴别。此外，应注意与获得性pK缺陷鉴别，此可见于急性白血病，难治性贫血等血液病，根据原发病特点和无家族史等即可鉴别。
【治疗说明】
现尚无特殊治疗，对无症状的轻症患者应注意防治感染，每日口服叶酸5mg。发生再生障碍危象、贫血严重者可输血并补充叶酸。新生儿期发病需注意防治高胆红素血症。由于脾脏对pK缺陷的网织红细胞有选择性破坏作用，贫血严重者脾切除有改善贫血和减少输血的效果。年龄大于5岁时可施行手术。
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其他红细胞酶缺陷红细胞酶缺陷症中除G-6-PD和PK缺陷外，尚有一些罕见的红细胞酶缺陷，其临床表现和主要实验室检查见表28-11。
表28-11少见的红细胞酶缺陷所致溶血性贫血
酶缺陷
遗传方式
临床表现
自身溶血试验
白细胞酶活性
脾切除疗效
糖酵解途径
己糖激酶(HK)缺陷
常染色体隐性遗传
, 百拇医药
大多出生后出现黄疸、贫血和肝脾大
I型
溶血减轻
葡萄糖磷酸异构酶(GPI)缺陷
常染色体隐性遗传
溶血伴有黄疸、脾脏肿大
I型
白细胞及血浆中酶活性减低
部份改善溶血
磷酸果糖激酶(PFK)缺陷
常染色体隐性遗传
I型属Ⅶ型糖原累积病，轻度溶血伴有骨骼肌运动时疼痛及明显疲劳；Ⅱ型仅有慢性溶血，无肌肉症状。
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肌肉PFK活性减低
磷酸丙糖异构酶(TPI)缺陷
常染色体隐性遗传
慢性溶血伴有进行性肌肉病变、开始为强直性，进而弛缓性瘫痪，肌萎缩等，易因反复细菌感染或心脏病变而致死亡纯合子出生后不久有不同程度贫血，遇氧化剂作用后溶血加重
与遗传性球形细胞增多症相似
白细胞、肌肉、血清、脑脊液等TPI活性减低
2，3二磷酸甘油酸变位酶(2，3-DPGM)缺陷
常染色体隐性遗传
同上
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磷酸甘油激酶(PGK)
性联遗传
慢性溶血伴有神经精神症状如行为异常、情绪不稳、言语障碍、智力减退等，白细胞的PGK活性降低，其杀菌力减弱
I型
白细胞酶活力减低
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)
常染色体隐性遗传
是否引起溶血未定论
I型
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谷胱甘肽还原酶(GSHp)缺陷
常染色体显性遗传
平常无症状，在氧化剂药物作用后可发生急性溶血，偶伴有痉挛性神经症状或全血细胞减少。核黄素治疗有部份疗效
Ⅱ型
谷胱甘肽过氧化酶(GSHPz)缺陷谷肽甘肽合成酶(GSH合)缺陷
常染色体隐性遗传
轻度贫血，药物可诱发溶血，新生儿可有暂时性GSHPz缺陷，血清胆红素增加，变性珠蛋白小体阳性。
常染色体隐性遗传
其他酶缺陷腺营酸激酶(AK)缺陷
常染色体隐性遗传
可有轻至中度贫血
磷酸核糖焦磷酸激酶(RPK)缺陷
常染色体隐性遗传
慢性溶血(中度)成熟红细胞嗜硷性点彩增加
Ⅱ型, http://www.100md.com