先天性男性化肾上腺增生症
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【病因】
先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia)是较常见的常染色体隐性遗传病，由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。皮质醇合成不足使血中浓度降低，由于负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等，而发生一系列临床症状。目前已能识别的有六型，分别由于不同的酶缺陷所致。
发病常有家族性，在同一家族中常表现为同一类型的缺陷。发病率约为1/15000活产新生儿。
1.21-羟化酶缺陷 为最常见的一种类型，皮质醇和醛固酮的合成受阻，约占先天性肾上腺皮质增生病人的95%。酶的缺陷又分典型21-羟化酶缺乏和不完全缺乏两类。21-羟化酶完全缺乏型，皮质醇及醛固酮皆不足，临床为失盐型；21-羟化酶不完全缺乏型经垂体ACTH刺激，皮质增生代偿后，皮质醇与醛固酮分泌量可大致正常，在一般情况下能维持生理功能不发生失盐症状。二种21-羟化酶缺陷各有其基因特性，一个家族中只有一种类型的表现。因雄激素的合成不需要21-羟化酶，由于皮质增生而雄激素合成增多，两种类型皆可引起女性的假两性畸形及男性的假性性早熟。近来证明21-羟化酶基因在6号染色体的短臂上，与HLA-B位点与HLA-DR位点之间。激素合成被阻断前的产物如17α-羟孕酮及去氢异雄酮等增多，阻断后的产物皮质醇和醛固酮减少。血浆中17α-羟孕酮增高，及尿中孕三醇、孕二醇和雄酮增多。
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2.11-羟化酶缺陷 为先天性肾上腺皮质增生第二种常见的类型，由于11-羟化酶的缺乏，肾上腺不能进一步合成皮质醇而减少，11-去氧皮质醇增多和11-去氧皮质酮(Desoxycorticos terome，DOC)、去氢异雄酮(DHA)和△4雄烯二酮分泌增多，引起女性男性化和男性假性性早熟。虽然醛固酮的生成受阻，由于11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮合成增多，此二者皆有潴钠排钾作用，尤其以11去氧皮质酮的作用较强，为醛固酮作用的1/3，因此造成部分病人高血压和钠潴留。
3.17-羟化酶缺陷 是比较少见的类型。17-羟化酶缺陷使肾上腺、睾丸、卵巢的性激素的合成完全被阻断。由于胎儿期肾上腺雄酮缺乏，而影响男性胎儿性器官的分化，使男婴表现为女性外生殖器形态，对女性性分化无影响；但两性至青春期均不能合成性激素，垂体促性腺素(FSH及LH)分泌增多，亦无第二性征的发育，女性表现为原发无月经。17羟化酶缺乏，皮质醇合成亦受阻，引起皮质增生，由于合成盐皮质激素途径畅通，使合成盐皮质激素如11去氧皮质酮、皮质酮增多。但醛固酮无明显增多，因醛固酮主要受肾素-血管紧张素促进其分泌。病儿表现为明显高血压，低血钾和碱中毒。
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4.3β羟脱氢酶缺陷 是一种危险的类型，合成△5类固醇增多。皮质醇和盐皮质激素的合成均严重受阻，病儿往往出生后即严重失盐、脱水、休克。雄激素的产生亦减少，只能合成去氢异雄酮，其雄激素作用较弱。由于3β羟脱氢酶可能部分不足，使△4雄烯二酮部分增加，导致男性外生殖器两性畸形和女性外生殖器表现正常或轻度男性化。如不能及早诊断和治疗，可引起死亡。
5.皮质酮甲基氧化酶缺陷 极为少见，由于此酶缺乏，醛固酮的合成障碍，而皮质酮合成增多，如能够代偿醛固酮的不足，则临床不出现失盐症状，如皮质酮分泌量不足以代偿时，可出现失盐症状。由于皮质醇及雄激素合成正常，尿中18-羟醛固酮增多。临床无性分化和发育的异常。
6.先天性类脂质性肾上腺增生 先天性类脂质性肾上腺增生(congenital lipoidadrenal hyperplasia)是由于20，22裂链酶的缺陷，使胆固醇不能形成△5孕烯醇酮，肾上腺皮质不能合成皮质醇、醛固酮及雄激素等任何一种皮质激素，胆固醇不能被利用，而在细胞内存积。垂体ACTH促进皮质增生，表现为类脂质细胞的增生，这种胎儿外阴表现为女性或男性两性畸形，皮肤有色素沉着，如果早期诊断治疗适当亦可存活。
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【临床表现】
21-羟化酶缺乏和3β羟脱氢酶缺乏有男性化和失盐表现，出现低血钠、高血钾、循环衰竭，失盐危象可发生于生后数周内，危及生命。各类酶缺陷的临床和实验室表现见表31-13。
表31-13 先天性肾上腺皮质增生症各类疾病的临床和实验室表现
酶缺乏综合征
发生外阴两性畸形的性别
生后男性化
盐代谢
诊断需测激素
治 疗
21-羟化酶
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典型的失盐
女
有
失盐
17-羟孕酮，雄烯二酮
皮质醇15～20mg/m2·d口服
9氟皮质酮0.05～0.2mg/d口服
单纯男性化
女
有
正常 (肾素增高)
同上
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同上
皮质醇同上，如肾素高可加9氟皮质酮
非典型的(有症状和无症状)
无
有或无
正常
同上
同上
皮质醇10～15mg/m2·d
泼地松5～10mg/d
地塞米松0.25～0.5mg/d
3β-羟脱氢酶
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典型的
男(女士)
有
失盐
17-羟孕酮(DOC)、去氢异雄酮 (S)
同典型21-羟化酶缺乏用药
非典型
无
有
正常
同上
同上
无失盐同非典型21羟化酶缺乏
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11-羟化酶
典型的(高血压)
女
有
盐潴留
去氧皮质酮、11-去氧皮质醇
皮质醇15～20mg/m2·d
非典型
无
有
正常
同上
同上
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同非典型21-羟化酶缺乏
皮质酮甲基氧化酶Ⅱ
无
无
失盐
18-羟醛固酮
9氟皮质醇0.1～0.2mg/d
17-羟化酶
男
无
盐潴留
DOC
皮质醇15～20mg/m2·d
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17，20裂解
男
无
正常
无
同上
胆固醇裂链酶
男
无
失盐
无
皮质醇15～20mg/m2·d
9氟皮质醇0.05～0.2mg/d
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21-羟化酶和3β羟脱氢酶缺乏时若不治疗，男性化继续发展，骨龄增速，儿童早期生长过快，最后骨骺早闭合而致身矮，很早出现胡须、腋毛、阴毛、痤疮。11-羟化酶缺乏常有男性化伴高血压。患病女孩不治疗，男性化继续发展而无女性青春期表现，下面重点叙述21-羟化酶缺乏的临床二型。
21-羟化酶缺乏有典型的和晚发的非典型的二种。二者的主要区别在于表31-14。21-羟化酶临床表现的差异性非常广泛。在新生儿期可有女性阴唇早闭合男性化型，肾上腺阴毛早熟，出现青春期或青春后的男性化，生存的病人可有明显症状或完全无症状。
1.典型性21-羟化酶缺乏(classical 21-hydroxglase defiiiency，C21-OHD)，由于此酶的缺乏在产前及出生后皆有孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮和睾酮的分泌过多，尿中代谢产物的排出也增多，女胎在早期暴露于肾上腺雄酮过多的环境中和男胎的雄酮水平相同， 女性外阴可表现为两性畸形甚至完全男性 化，阴唇闭合类似阴囊，而内生殖器子宫和卵巢不受影响。男孩出生时无异常，两性畸形若出生后不进行治疗，则表现为典型的男性假 性早熟。约3/4患儿发生失盐表现，血中醛固酮减低，血浆肾素活性增高。由于诊断技术的进步和及时治疗使失盐型病人的存活率增高，因而所占比例亦增加。由于醛固酮的分泌减低且新生儿肾小管保留盐的机能未发育完善，婴儿期以后醛固酮合成减少的缺陷随年龄而减轻。失盐和不失盐典型的男性化是一样的，对新生儿的男性化表现需细心观察才能及早发现做出诊断，以免失盐危象威协生命的情况发生。
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表31-14 21-羟化酶缺乏的二型比较
表 现
典型性
非典型性
发病率
1∶12000
基因携带1∶100(白种人)
出生前男性化
女性
无
生后男性化
两性
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各种不同表现(从无到有表现)
失盐
60%～75%
无
17-羟孕酮(给ACTH后)
非常升高>20000ng/d
中度升高2000～15000ng/d
基因型
严重病态/严重病态等位基因
轻病态/轻病态或轻病态/严重病态
伴HLA表现型
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B47，DR7
B14，DR1
基因突变
移码缺失
异亮→天门冬酸*172
缬氨酸→亮氨酸*281
2.非典型21-羟化酶缺乏(nonclassical21-hydroxylase，deficiency，NC21-OHD)为一种轻型晚发的CAH，是由妇科医生Baulien(1957)首先发现，确诊为轻型21-羟化酶缺乏。由肾上腺皮质束状带直接测21-羟化酶之前的产物，17羟孕酮增多而建立的。对NC21-OHD的家族的研究也发现与HLA连锁，但种族差异性较大。NC21-OHD的临床表现可有各种不同；可发生于任何年龄，儿童可有阴毛早熟，最早的一例为6周婴儿，对23例阴毛早熟的病例研究证明7例为NC21-OHD。高危儿童组的发病率为3%。对NC21-OHD病人用ACTH刺激后产生的17-羟孕酮低于典型性21-OHD而高于21羟化酶缺乏的基因携带者。部分病人有骨骺成熟增速，生长增快的表现，最后身高矮于父母的平均身高。可发生严重囊性痤疮，对抗生素和retinoic acid(维甲酸)有耐药，此点提示为NC21-OHD。妇女可发生男性型秃发，亦为此型的特点之一。月经初潮可正常或延迟，但多数有继发性无月经。还有多发性卵巢囊肿，可能由于肾上腺雄酮过多阻断促性腺激素的周期性释放或者是肾上腺雄酮直接作用于卵巢的结果，囊肿形成后还可产生雄激素。女性多毛和月经少的妇女中部分病例证实为NC21-OHD，发生率约为1.2%～30%因种族而不同。
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男性病人出现生长过早增快，有胡须及痤疮者应为NC21-OHD的一组症状，阴毛早出现，阴茎较大，相对睾丸较小。对男性遗传的研究：另有一小部分NC21-OHD病人临床无症状，称这些病人为隐性21-羟化酶缺乏。是在研究NC21-OHD家族中发现的。对NC-21-OHD家族的研究其基因位点在6号染色体短臂MHC位点上，与HLA基因连锁。典型的21羟化酶缺乏者基因为HLA-BN47，DR7的频率增多，NC21-OHD为HLA-B14，DR1增多。结合激素的研究典型病人有2个严重病态基因，NC21-OHD为两个轻的病态基因或轻病态基因/重病态基因的杂合子。21-羟化酶基因位于HLA-B和HLA-DR之间，为CYP21B和CYP21A，CYP21A基因是结合在补体4基因密码上。典型21-羟化酶缺乏的约25%其等位基因是由CYP21B的缺失引起的，另3/4是由CYP21B基因的一些小突变或有的是从基因开始的突变使全部氨基酸结构整个紊乱。非典型的21羟化酶缺乏是发生在21-羟化酶的基因中含有保护性蛋白质的基因密码的氨基酸结构之中。
【实验室检查】
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21-羟化酶、11-羟化酶及部分3β脱氢酶缺陷时，尿中17酮排量较正常同龄儿增多。由于正常新生儿尿中17酮排量亦高(2.5mg/d)诊断时应注意鉴别，需要反复测定核实。测定尿或血中增多的类固醇产物可以证明酶缺陷的类型。血中17-羟孕酮和雄烯二酮及尿中孕三醇的增高对诊断21-羟化酶的缺陷有特殊意义。尿中排出11-去氧皮质醇及11去氧皮质酮(DOC)增多，对诊断11-羟化酶缺陷有特异性。尿中△5类固醇增多说明3β羟脱氢酶的缺乏。若在生后数月时尿中孕二醇增多乃是由于肝中3β羟脱氢酶活性增加之故。在21-羟化酶缺乏时血中皮质醇及其代谢产物从尿中的排出量用ACTH刺激试验亦不能增加，而缺陷酶前的产物明显增高。失盐型时皮质醇常较低，血中ACTH增高。男性化多由于去氢异雄酮和雄烯二酮增多，引起17酮排量增高。17-羟孕酮可部分地转变为雄烯二酮，又可在末梢组织转变为睾酮而出现于尿中。
失盐型者由于醛固酮分泌减低而血中肾素增高，血清Na+、Cl-减低，血K+增高，甚至可发生高钾性心电图改变。
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女性患儿颊粘膜涂片可见到X小体(染色质)，细胞核型为XX。
【诊断和鉴别诊断】
对于女孩具有外阴呈两性畸形者，首先应考虑先天性肾上腺皮质增生。男婴在早期出现呕吐、腹泻、脱水、体重不增者，亦应怀疑有可能为先天性肾上腺皮质增生。家族兄弟中有一人患病，提示其以后的弟妹亦可能患同样疾病。新生儿期失盐型表现需与幽门狭窄、呕吐引起的脱水相鉴别。肾上腺增生失盐时有低钠高钾性酸中毒；幽门狭窄为低钠低钾低氯性碱中毒；二者可资鉴别。
先天性皮质增生需与肾上腺皮质分泌雄酮的肿瘤相鉴别 二者皆有男性化表现和尿17酮排量升高，但皮质肿瘤17酮和去氢异雄酮和硫酸去氢异雄酮的增多更为严重，后二者为肾上腺肿瘤的标志。尿中孕三醇排量增多则是先天性皮质增生的结果。17-羟孕酮的测定更有鉴别意义。腹部CT对诊断有帮助。
男性化与真性性早熟的鉴别 睾丸间质细胞瘤或垂体或脑内病变引起真性性早熟时，尿17酮排量最高亦不超过正常成人量。垂体病变引起性早熟者，还有促性腺激素的分泌增多，睾丸亦发育增大。睾丸间质细胞瘤时做病理活检可以证明。
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女性假两性畸形与其他原因所引起的两性畸形的鉴别 只有先天性肾上腺皮质增生时，女性两性畸形才有尿17酮排量增高。此外男性3β羟脱氢酶缺陷时外阴亦是两性表现，需要与21-羟化酶缺乏的女性表现相区别，男性的染色体为46，XY，X染色质阴性，同时尿孕三醇亦不升高；女性的X染色质为阳性，二者鉴别亦不难。
由于21-羟化酶的基因与HLA-B的基因有联系，因此家族的HLA型能提供鉴别的可靠基础。
【治疗说明】
皮质醇可抑制垂体ACTH的分泌，从而使雄激素的产生减少，并阻止男性化的继续发展。无失盐症状的患儿口服以下量的皮质醇即可达到较好的抑制，皮质醇每日15～20mg/m2，分2～3次服。
患儿有失盐的电解质紊乱时，应给高盐饮食和醋酸去氧皮质酮(DOCA)1mg肌注，或氟氢可的松每日0.05～0.2mg，口服。临床发生休克时，需及时静脉输液，扩充血容量和升高血压，开始用5%葡萄糖盐水以20ml/kg于第一小时内输入，以后再以生理盐水或0.45%盐水及含有碳酸氢钠或乳酸钠的2∶1液(2份生理盐水，1份等张乳酸钠)继续滴入，后者用于有高氯性酸中毒时。输液切忌含钾液。输液速度每24小时以60ml/kg持续24小时，同时加入琥珀酸氢化考的松50mg，每6～8小时一次。第一日口服氟氢可的松(Florinet，9α-Fluoro-hydrocortisone)0.05～0.1mg/d，或肌注DOCA1～2mg，这样不影响第一天的留尿结果。在治疗前可取血查17-羟孕酮。如病情不见好转者可输入血浆50～100ml，患儿所需总液量可按每日80～120ml/kg计算。根据病情掌握输液速度，输液量不宜过多。去氧皮质酮最大量不能超过2～4mg/d，以免发生肺水肿或心力衰竭。病情好转后改为口服皮质醇。
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失盐型患儿经过抢救治疗后，氟氢可的松每日服量0.05～0.1mg，(最多不超过0.2mg)，经过适当的治疗(一般数日)后可以减量或逐渐停药。增加食盐的用量可以减少盐皮质激素的用量。有些病人青春期后可能由于食盐自觉增多，而不需要盐皮质激素，如果停药时，还应注意失盐症状的发生。高血钾在应用盐皮质激素或补充食盐后可以得到纠正，不需用降血钾的处理。
小婴儿加服氟氢可的松时，应注意0.1mg的氟氢可的松相当于1.5mg皮质醇，应将氟氢可的松相当于皮质醇的量计算在皮质醇的用量之中，以免皮质醇过量。皮质醇的用量应随年龄增长而增加，出生数周后皮质醇的生理分泌率即达12.5mg/m2，口服用量为其2倍。用药量既要能抑制雄激素的产生，又要不影响生长高度，用量要适当，而有时难以准确掌握。用量的范围为每日15～20mg/m2，分三次每8小时一次，用醋酸可的松代替治疗时用量为每日30mg/m2，分三次口服或用每天16mg/m2肌肉注射，吸收较慢。
皮质醇的服用方法1日3次，每8小时1次，或将全日的2/3量或半量在睡前服下，以期能在清晨前抑制ACTH的释放高峰。这种服药方法希望能以最小有效量达到最好的抑制作用。
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强的松或强的松龙亦可用于代替治疗，其优点是半衰期较长，其缺点是抑制生长，因此，并不比生理性的皮质醇为优。
经过治疗的患儿应定期随访，根据年龄和开始治疗后的反应，需要每3～12月复查一次。为了观察用药的效果，进行以下检查：①身高和发育 生长速度和性成熟情况可说明激素治疗是否恰当。生长速度减慢及骨骺早闭说明过量。②骨龄 每隔1～2年摄X线骨片(腕骨或其他骨骼)观察骨骼的成熟速度，如果骨成熟发展快，说明激素用量不足，理想的剂量应该使骨龄的增长与年龄的增长一致。当用药量合适时，骨成熟速度可以减慢。③雄激素的分泌 每隔6～12月测血中17-羟孕酮和雄烯二酮或者测尿中17酮类固醇排量，特别是当生长速度和骨成熟表明药用量不合适时更有意义。一般在青春期前尿17酮排量应低于4mg/d，并随骨龄的成熟而增加。如果身高生长满意，17酮排量稍高关系不大，青春期时尿17酮排量逐渐达正常成人值。④血清钾、钠测定 失盐型患儿用盐皮质激素时，应测血Na+、K+以判断是否过量或不足，如血中浓度适量血压维持正常水平。发现高血压时应减量，如低盐或盐激素量不足，可出现低血压、体重不增或发生脱水现象。盐激素用量是否适当最好应监测血浆肾素活性。较大儿童能自觉地增加食盐量，一般不发生问题。用药适量时，雄激素的分泌得到适当抑制后，女孩可在适当年龄月经初潮，如16岁还无月经初潮，可能是药量还不够适当。
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当患儿因感染发热时，应立即将皮质醇的量增加，轻度感染增加1倍，重度感染增加2～3倍，4～6小时1次，并治疗新患的发热疾病。不能口服或病情严重者需要将皮质醇静脉滴入，以每日50～100mg/m2计量，分次给药，每4～6小时1次，或25～50mg，每6小时肌注一次，可以达到正常人在应激状态时皮质醇增加的浓度。病情好转后需迅速减回至原来用量。当患儿需要手术时，术前36～48小时开始用醋酸皮质酮100mg/m2分3～4次口服，每12小时1次，作为术前准备。手术时及术后3天按应激时的需要量给药。
女孩阴蒂增大，激素治疗不能消退，需手术治疗，完全切除阴蒂。手术的最适宜年龄为6个月～1岁，手术时应细心，特别对阴道口的保护，考虑其成年婚后的性生活。应向家长说明手术不影响女孩的性功能，以解除其对手术的顾虑。
男孩又有延迟至3～7岁才得到诊断，骨龄可超过实际年龄5年以上，代替治疗可以减低其生长速度和骨龄的成熟速度，接近于同龄正常儿童。但是骨龄已超过12岁时，用皮质醇治疗抑制肾上腺雄激素的产生，但又促使垂体促性腺素的分泌，可出现自发性青春期。当皮质激素用量不足时，男性可发生双侧睾丸肿瘤，增加剂量后可以退缩或者不能缩小。肿瘤可能来源于门细胞(hilar cell)或肾上腺残留组织。未完全被抑制的肾上腺亦可发生腺瘤样改变。
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【预后说明】
生命危险 肾上腺危象是对生命的唯一威胁，只发生于未经治疗的失盐型婴儿，一旦确诊并开始适当治疗和在应激时得到医生的正确处理，则不会影响生命。
生长 如治疗不能在早年开始，可以影响最后的高度。由于在治疗前雄激素分泌增多，生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮。非失盐型男病儿最易延误诊断而致身矮。婴儿早期得到诊断和治疗者，如果使用皮质激素过量，也常引起矮小。多数病人的最后高度在正常的低限。
性发育和生育 先天性肾上腺皮质增生的患儿治疗得当，两性均可有正常的青春发育和生育功能。单纯男性化者比失盐型者生育功能正常者多。非典型病人较典型病人性功能正常者多。如治疗不当，男性青春期性成熟提前，出现睾丸增大和精子成熟，或者睾丸较小无精子产生。男性性功能正常或减低皆是由于肾上腺雄酮过多引起的不同结果。女性患儿可见月经初潮或延迟和继发无月经。乳房发育差，这可能由于雄激素分泌过多，控制不够满意或皮质激素用量过大皆可引起类似结果。女性阴蒂切除术时应细心，考虑到婚后的性生活。女性发生不育症的亦比正常女性为多，但治疗适当时可以有正常的妊娠。
【产前诊断】
发现先天性肾上腺皮质增生症的先证者后，对于第二次妊娠应做产前诊断，可测10～13周后的羊水中17-羟孕酮增高，或做父母、患儿及胎儿的HLA配型(羊水细胞或绒毛膜细胞培养胎儿和患儿单倍型相同者应人工流产)。有的对第二次妊娠为预防两性畸形的发生主张于妊娠开始服用地塞米松0.5mg一日三次，最大量不超过20μg/(kg·d)。, http://www.100md.com
先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia)是较常见的常染色体隐性遗传病，由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。皮质醇合成不足使血中浓度降低，由于负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等，而发生一系列临床症状。目前已能识别的有六型，分别由于不同的酶缺陷所致。
发病常有家族性，在同一家族中常表现为同一类型的缺陷。发病率约为1/15000活产新生儿。
1.21-羟化酶缺陷 为最常见的一种类型，皮质醇和醛固酮的合成受阻，约占先天性肾上腺皮质增生病人的95%。酶的缺陷又分典型21-羟化酶缺乏和不完全缺乏两类。21-羟化酶完全缺乏型，皮质醇及醛固酮皆不足，临床为失盐型；21-羟化酶不完全缺乏型经垂体ACTH刺激，皮质增生代偿后，皮质醇与醛固酮分泌量可大致正常，在一般情况下能维持生理功能不发生失盐症状。二种21-羟化酶缺陷各有其基因特性，一个家族中只有一种类型的表现。因雄激素的合成不需要21-羟化酶，由于皮质增生而雄激素合成增多，两种类型皆可引起女性的假两性畸形及男性的假性性早熟。近来证明21-羟化酶基因在6号染色体的短臂上，与HLA-B位点与HLA-DR位点之间。激素合成被阻断前的产物如17α-羟孕酮及去氢异雄酮等增多，阻断后的产物皮质醇和醛固酮减少。血浆中17α-羟孕酮增高，及尿中孕三醇、孕二醇和雄酮增多。
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2.11-羟化酶缺陷 为先天性肾上腺皮质增生第二种常见的类型，由于11-羟化酶的缺乏，肾上腺不能进一步合成皮质醇而减少，11-去氧皮质醇增多和11-去氧皮质酮(Desoxycorticos terome，DOC)、去氢异雄酮(DHA)和△4雄烯二酮分泌增多，引起女性男性化和男性假性性早熟。虽然醛固酮的生成受阻，由于11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮合成增多，此二者皆有潴钠排钾作用，尤其以11去氧皮质酮的作用较强，为醛固酮作用的1/3，因此造成部分病人高血压和钠潴留。
3.17-羟化酶缺陷 是比较少见的类型。17-羟化酶缺陷使肾上腺、睾丸、卵巢的性激素的合成完全被阻断。由于胎儿期肾上腺雄酮缺乏，而影响男性胎儿性器官的分化，使男婴表现为女性外生殖器形态，对女性性分化无影响；但两性至青春期均不能合成性激素，垂体促性腺素(FSH及LH)分泌增多，亦无第二性征的发育，女性表现为原发无月经。17羟化酶缺乏，皮质醇合成亦受阻，引起皮质增生，由于合成盐皮质激素途径畅通，使合成盐皮质激素如11去氧皮质酮、皮质酮增多。但醛固酮无明显增多，因醛固酮主要受肾素-血管紧张素促进其分泌。病儿表现为明显高血压，低血钾和碱中毒。
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4.3β羟脱氢酶缺陷 是一种危险的类型，合成△5类固醇增多。皮质醇和盐皮质激素的合成均严重受阻，病儿往往出生后即严重失盐、脱水、休克。雄激素的产生亦减少，只能合成去氢异雄酮，其雄激素作用较弱。由于3β羟脱氢酶可能部分不足，使△4雄烯二酮部分增加，导致男性外生殖器两性畸形和女性外生殖器表现正常或轻度男性化。如不能及早诊断和治疗，可引起死亡。
5.皮质酮甲基氧化酶缺陷 极为少见，由于此酶缺乏，醛固酮的合成障碍，而皮质酮合成增多，如能够代偿醛固酮的不足，则临床不出现失盐症状，如皮质酮分泌量不足以代偿时，可出现失盐症状。由于皮质醇及雄激素合成正常，尿中18-羟醛固酮增多。临床无性分化和发育的异常。
6.先天性类脂质性肾上腺增生 先天性类脂质性肾上腺增生(congenital lipoidadrenal hyperplasia)是由于20，22裂链酶的缺陷，使胆固醇不能形成△5孕烯醇酮，肾上腺皮质不能合成皮质醇、醛固酮及雄激素等任何一种皮质激素，胆固醇不能被利用，而在细胞内存积。垂体ACTH促进皮质增生，表现为类脂质细胞的增生，这种胎儿外阴表现为女性或男性两性畸形，皮肤有色素沉着，如果早期诊断治疗适当亦可存活。
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【临床表现】
21-羟化酶缺乏和3β羟脱氢酶缺乏有男性化和失盐表现，出现低血钠、高血钾、循环衰竭，失盐危象可发生于生后数周内，危及生命。各类酶缺陷的临床和实验室表现见表31-13。
表31-13 先天性肾上腺皮质增生症各类疾病的临床和实验室表现
酶缺乏综合征
发生外阴两性畸形的性别
生后男性化
盐代谢
诊断需测激素
治 疗
21-羟化酶
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典型的失盐
女
有
失盐
17-羟孕酮，雄烯二酮
皮质醇15～20mg/m2·d口服
9氟皮质酮0.05～0.2mg/d口服
单纯男性化
女
有
正常 (肾素增高)
同上
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同上
皮质醇同上，如肾素高可加9氟皮质酮
非典型的(有症状和无症状)
无
有或无
正常
同上
同上
皮质醇10～15mg/m2·d
泼地松5～10mg/d
地塞米松0.25～0.5mg/d
3β-羟脱氢酶
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典型的
男(女士)
有
失盐
17-羟孕酮(DOC)、去氢异雄酮 (S)
同典型21-羟化酶缺乏用药
非典型
无
有
正常
同上
同上
无失盐同非典型21羟化酶缺乏
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11-羟化酶
典型的(高血压)
女
有
盐潴留
去氧皮质酮、11-去氧皮质醇
皮质醇15～20mg/m2·d
非典型
无
有
正常
同上
同上
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同非典型21-羟化酶缺乏
皮质酮甲基氧化酶Ⅱ
无
无
失盐
18-羟醛固酮
9氟皮质醇0.1～0.2mg/d
17-羟化酶
男
无
盐潴留
DOC
皮质醇15～20mg/m2·d
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17，20裂解
男
无
正常
无
同上
胆固醇裂链酶
男
无
失盐
无
皮质醇15～20mg/m2·d
9氟皮质醇0.05～0.2mg/d
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21-羟化酶和3β羟脱氢酶缺乏时若不治疗，男性化继续发展，骨龄增速，儿童早期生长过快，最后骨骺早闭合而致身矮，很早出现胡须、腋毛、阴毛、痤疮。11-羟化酶缺乏常有男性化伴高血压。患病女孩不治疗，男性化继续发展而无女性青春期表现，下面重点叙述21-羟化酶缺乏的临床二型。
21-羟化酶缺乏有典型的和晚发的非典型的二种。二者的主要区别在于表31-14。21-羟化酶临床表现的差异性非常广泛。在新生儿期可有女性阴唇早闭合男性化型，肾上腺阴毛早熟，出现青春期或青春后的男性化，生存的病人可有明显症状或完全无症状。
1.典型性21-羟化酶缺乏(classical 21-hydroxglase defiiiency，C21-OHD)，由于此酶的缺乏在产前及出生后皆有孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮和睾酮的分泌过多，尿中代谢产物的排出也增多，女胎在早期暴露于肾上腺雄酮过多的环境中和男胎的雄酮水平相同， 女性外阴可表现为两性畸形甚至完全男性 化，阴唇闭合类似阴囊，而内生殖器子宫和卵巢不受影响。男孩出生时无异常，两性畸形若出生后不进行治疗，则表现为典型的男性假 性早熟。约3/4患儿发生失盐表现，血中醛固酮减低，血浆肾素活性增高。由于诊断技术的进步和及时治疗使失盐型病人的存活率增高，因而所占比例亦增加。由于醛固酮的分泌减低且新生儿肾小管保留盐的机能未发育完善，婴儿期以后醛固酮合成减少的缺陷随年龄而减轻。失盐和不失盐典型的男性化是一样的，对新生儿的男性化表现需细心观察才能及早发现做出诊断，以免失盐危象威协生命的情况发生。
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表31-14 21-羟化酶缺乏的二型比较
表 现
典型性
非典型性
发病率
1∶12000
基因携带1∶100(白种人)
出生前男性化
女性
无
生后男性化
两性
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各种不同表现(从无到有表现)
失盐
60%～75%
无
17-羟孕酮(给ACTH后)
非常升高>20000ng/d
中度升高2000～15000ng/d
基因型
严重病态/严重病态等位基因
轻病态/轻病态或轻病态/严重病态
伴HLA表现型
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B47，DR7
B14，DR1
基因突变
移码缺失
异亮→天门冬酸*172
缬氨酸→亮氨酸*281
2.非典型21-羟化酶缺乏(nonclassical21-hydroxylase，deficiency，NC21-OHD)为一种轻型晚发的CAH，是由妇科医生Baulien(1957)首先发现，确诊为轻型21-羟化酶缺乏。由肾上腺皮质束状带直接测21-羟化酶之前的产物，17羟孕酮增多而建立的。对NC21-OHD的家族的研究也发现与HLA连锁，但种族差异性较大。NC21-OHD的临床表现可有各种不同；可发生于任何年龄，儿童可有阴毛早熟，最早的一例为6周婴儿，对23例阴毛早熟的病例研究证明7例为NC21-OHD。高危儿童组的发病率为3%。对NC21-OHD病人用ACTH刺激后产生的17-羟孕酮低于典型性21-OHD而高于21羟化酶缺乏的基因携带者。部分病人有骨骺成熟增速，生长增快的表现，最后身高矮于父母的平均身高。可发生严重囊性痤疮，对抗生素和retinoic acid(维甲酸)有耐药，此点提示为NC21-OHD。妇女可发生男性型秃发，亦为此型的特点之一。月经初潮可正常或延迟，但多数有继发性无月经。还有多发性卵巢囊肿，可能由于肾上腺雄酮过多阻断促性腺激素的周期性释放或者是肾上腺雄酮直接作用于卵巢的结果，囊肿形成后还可产生雄激素。女性多毛和月经少的妇女中部分病例证实为NC21-OHD，发生率约为1.2%～30%因种族而不同。
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男性病人出现生长过早增快，有胡须及痤疮者应为NC21-OHD的一组症状，阴毛早出现，阴茎较大，相对睾丸较小。对男性遗传的研究：另有一小部分NC21-OHD病人临床无症状，称这些病人为隐性21-羟化酶缺乏。是在研究NC21-OHD家族中发现的。对NC-21-OHD家族的研究其基因位点在6号染色体短臂MHC位点上，与HLA基因连锁。典型的21羟化酶缺乏者基因为HLA-BN47，DR7的频率增多，NC21-OHD为HLA-B14，DR1增多。结合激素的研究典型病人有2个严重病态基因，NC21-OHD为两个轻的病态基因或轻病态基因/重病态基因的杂合子。21-羟化酶基因位于HLA-B和HLA-DR之间，为CYP21B和CYP21A，CYP21A基因是结合在补体4基因密码上。典型21-羟化酶缺乏的约25%其等位基因是由CYP21B的缺失引起的，另3/4是由CYP21B基因的一些小突变或有的是从基因开始的突变使全部氨基酸结构整个紊乱。非典型的21羟化酶缺乏是发生在21-羟化酶的基因中含有保护性蛋白质的基因密码的氨基酸结构之中。
【实验室检查】
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21-羟化酶、11-羟化酶及部分3β脱氢酶缺陷时，尿中17酮排量较正常同龄儿增多。由于正常新生儿尿中17酮排量亦高(2.5mg/d)诊断时应注意鉴别，需要反复测定核实。测定尿或血中增多的类固醇产物可以证明酶缺陷的类型。血中17-羟孕酮和雄烯二酮及尿中孕三醇的增高对诊断21-羟化酶的缺陷有特殊意义。尿中排出11-去氧皮质醇及11去氧皮质酮(DOC)增多，对诊断11-羟化酶缺陷有特异性。尿中△5类固醇增多说明3β羟脱氢酶的缺乏。若在生后数月时尿中孕二醇增多乃是由于肝中3β羟脱氢酶活性增加之故。在21-羟化酶缺乏时血中皮质醇及其代谢产物从尿中的排出量用ACTH刺激试验亦不能增加，而缺陷酶前的产物明显增高。失盐型时皮质醇常较低，血中ACTH增高。男性化多由于去氢异雄酮和雄烯二酮增多，引起17酮排量增高。17-羟孕酮可部分地转变为雄烯二酮，又可在末梢组织转变为睾酮而出现于尿中。
失盐型者由于醛固酮分泌减低而血中肾素增高，血清Na+、Cl-减低，血K+增高，甚至可发生高钾性心电图改变。
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女性患儿颊粘膜涂片可见到X小体(染色质)，细胞核型为XX。
【诊断和鉴别诊断】
对于女孩具有外阴呈两性畸形者，首先应考虑先天性肾上腺皮质增生。男婴在早期出现呕吐、腹泻、脱水、体重不增者，亦应怀疑有可能为先天性肾上腺皮质增生。家族兄弟中有一人患病，提示其以后的弟妹亦可能患同样疾病。新生儿期失盐型表现需与幽门狭窄、呕吐引起的脱水相鉴别。肾上腺增生失盐时有低钠高钾性酸中毒；幽门狭窄为低钠低钾低氯性碱中毒；二者可资鉴别。
先天性皮质增生需与肾上腺皮质分泌雄酮的肿瘤相鉴别 二者皆有男性化表现和尿17酮排量升高，但皮质肿瘤17酮和去氢异雄酮和硫酸去氢异雄酮的增多更为严重，后二者为肾上腺肿瘤的标志。尿中孕三醇排量增多则是先天性皮质增生的结果。17-羟孕酮的测定更有鉴别意义。腹部CT对诊断有帮助。
男性化与真性性早熟的鉴别 睾丸间质细胞瘤或垂体或脑内病变引起真性性早熟时，尿17酮排量最高亦不超过正常成人量。垂体病变引起性早熟者，还有促性腺激素的分泌增多，睾丸亦发育增大。睾丸间质细胞瘤时做病理活检可以证明。
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女性假两性畸形与其他原因所引起的两性畸形的鉴别 只有先天性肾上腺皮质增生时，女性两性畸形才有尿17酮排量增高。此外男性3β羟脱氢酶缺陷时外阴亦是两性表现，需要与21-羟化酶缺乏的女性表现相区别，男性的染色体为46，XY，X染色质阴性，同时尿孕三醇亦不升高；女性的X染色质为阳性，二者鉴别亦不难。
由于21-羟化酶的基因与HLA-B的基因有联系，因此家族的HLA型能提供鉴别的可靠基础。
【治疗说明】
皮质醇可抑制垂体ACTH的分泌，从而使雄激素的产生减少，并阻止男性化的继续发展。无失盐症状的患儿口服以下量的皮质醇即可达到较好的抑制，皮质醇每日15～20mg/m2，分2～3次服。
患儿有失盐的电解质紊乱时，应给高盐饮食和醋酸去氧皮质酮(DOCA)1mg肌注，或氟氢可的松每日0.05～0.2mg，口服。临床发生休克时，需及时静脉输液，扩充血容量和升高血压，开始用5%葡萄糖盐水以20ml/kg于第一小时内输入，以后再以生理盐水或0.45%盐水及含有碳酸氢钠或乳酸钠的2∶1液(2份生理盐水，1份等张乳酸钠)继续滴入，后者用于有高氯性酸中毒时。输液切忌含钾液。输液速度每24小时以60ml/kg持续24小时，同时加入琥珀酸氢化考的松50mg，每6～8小时一次。第一日口服氟氢可的松(Florinet，9α-Fluoro-hydrocortisone)0.05～0.1mg/d，或肌注DOCA1～2mg，这样不影响第一天的留尿结果。在治疗前可取血查17-羟孕酮。如病情不见好转者可输入血浆50～100ml，患儿所需总液量可按每日80～120ml/kg计算。根据病情掌握输液速度，输液量不宜过多。去氧皮质酮最大量不能超过2～4mg/d，以免发生肺水肿或心力衰竭。病情好转后改为口服皮质醇。
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失盐型患儿经过抢救治疗后，氟氢可的松每日服量0.05～0.1mg，(最多不超过0.2mg)，经过适当的治疗(一般数日)后可以减量或逐渐停药。增加食盐的用量可以减少盐皮质激素的用量。有些病人青春期后可能由于食盐自觉增多，而不需要盐皮质激素，如果停药时，还应注意失盐症状的发生。高血钾在应用盐皮质激素或补充食盐后可以得到纠正，不需用降血钾的处理。
小婴儿加服氟氢可的松时，应注意0.1mg的氟氢可的松相当于1.5mg皮质醇，应将氟氢可的松相当于皮质醇的量计算在皮质醇的用量之中，以免皮质醇过量。皮质醇的用量应随年龄增长而增加，出生数周后皮质醇的生理分泌率即达12.5mg/m2，口服用量为其2倍。用药量既要能抑制雄激素的产生，又要不影响生长高度，用量要适当，而有时难以准确掌握。用量的范围为每日15～20mg/m2，分三次每8小时一次，用醋酸可的松代替治疗时用量为每日30mg/m2，分三次口服或用每天16mg/m2肌肉注射，吸收较慢。
皮质醇的服用方法1日3次，每8小时1次，或将全日的2/3量或半量在睡前服下，以期能在清晨前抑制ACTH的释放高峰。这种服药方法希望能以最小有效量达到最好的抑制作用。
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强的松或强的松龙亦可用于代替治疗，其优点是半衰期较长，其缺点是抑制生长，因此，并不比生理性的皮质醇为优。
经过治疗的患儿应定期随访，根据年龄和开始治疗后的反应，需要每3～12月复查一次。为了观察用药的效果，进行以下检查：①身高和发育 生长速度和性成熟情况可说明激素治疗是否恰当。生长速度减慢及骨骺早闭说明过量。②骨龄 每隔1～2年摄X线骨片(腕骨或其他骨骼)观察骨骼的成熟速度，如果骨成熟发展快，说明激素用量不足，理想的剂量应该使骨龄的增长与年龄的增长一致。当用药量合适时，骨成熟速度可以减慢。③雄激素的分泌 每隔6～12月测血中17-羟孕酮和雄烯二酮或者测尿中17酮类固醇排量，特别是当生长速度和骨成熟表明药用量不合适时更有意义。一般在青春期前尿17酮排量应低于4mg/d，并随骨龄的成熟而增加。如果身高生长满意，17酮排量稍高关系不大，青春期时尿17酮排量逐渐达正常成人值。④血清钾、钠测定 失盐型患儿用盐皮质激素时，应测血Na+、K+以判断是否过量或不足，如血中浓度适量血压维持正常水平。发现高血压时应减量，如低盐或盐激素量不足，可出现低血压、体重不增或发生脱水现象。盐激素用量是否适当最好应监测血浆肾素活性。较大儿童能自觉地增加食盐量，一般不发生问题。用药适量时，雄激素的分泌得到适当抑制后，女孩可在适当年龄月经初潮，如16岁还无月经初潮，可能是药量还不够适当。
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当患儿因感染发热时，应立即将皮质醇的量增加，轻度感染增加1倍，重度感染增加2～3倍，4～6小时1次，并治疗新患的发热疾病。不能口服或病情严重者需要将皮质醇静脉滴入，以每日50～100mg/m2计量，分次给药，每4～6小时1次，或25～50mg，每6小时肌注一次，可以达到正常人在应激状态时皮质醇增加的浓度。病情好转后需迅速减回至原来用量。当患儿需要手术时，术前36～48小时开始用醋酸皮质酮100mg/m2分3～4次口服，每12小时1次，作为术前准备。手术时及术后3天按应激时的需要量给药。
女孩阴蒂增大，激素治疗不能消退，需手术治疗，完全切除阴蒂。手术的最适宜年龄为6个月～1岁，手术时应细心，特别对阴道口的保护，考虑其成年婚后的性生活。应向家长说明手术不影响女孩的性功能，以解除其对手术的顾虑。
男孩又有延迟至3～7岁才得到诊断，骨龄可超过实际年龄5年以上，代替治疗可以减低其生长速度和骨龄的成熟速度，接近于同龄正常儿童。但是骨龄已超过12岁时，用皮质醇治疗抑制肾上腺雄激素的产生，但又促使垂体促性腺素的分泌，可出现自发性青春期。当皮质激素用量不足时，男性可发生双侧睾丸肿瘤，增加剂量后可以退缩或者不能缩小。肿瘤可能来源于门细胞(hilar cell)或肾上腺残留组织。未完全被抑制的肾上腺亦可发生腺瘤样改变。
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【预后说明】
生命危险 肾上腺危象是对生命的唯一威胁，只发生于未经治疗的失盐型婴儿，一旦确诊并开始适当治疗和在应激时得到医生的正确处理，则不会影响生命。
生长 如治疗不能在早年开始，可以影响最后的高度。由于在治疗前雄激素分泌增多，生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮。非失盐型男病儿最易延误诊断而致身矮。婴儿早期得到诊断和治疗者，如果使用皮质激素过量，也常引起矮小。多数病人的最后高度在正常的低限。
性发育和生育 先天性肾上腺皮质增生的患儿治疗得当，两性均可有正常的青春发育和生育功能。单纯男性化者比失盐型者生育功能正常者多。非典型病人较典型病人性功能正常者多。如治疗不当，男性青春期性成熟提前，出现睾丸增大和精子成熟，或者睾丸较小无精子产生。男性性功能正常或减低皆是由于肾上腺雄酮过多引起的不同结果。女性患儿可见月经初潮或延迟和继发无月经。乳房发育差，这可能由于雄激素分泌过多，控制不够满意或皮质激素用量过大皆可引起类似结果。女性阴蒂切除术时应细心，考虑到婚后的性生活。女性发生不育症的亦比正常女性为多，但治疗适当时可以有正常的妊娠。
【产前诊断】
发现先天性肾上腺皮质增生症的先证者后，对于第二次妊娠应做产前诊断，可测10～13周后的羊水中17-羟孕酮增高，或做父母、患儿及胎儿的HLA配型(羊水细胞或绒毛膜细胞培养胎儿和患儿单倍型相同者应人工流产)。有的对第二次妊娠为预防两性畸形的发生主张于妊娠开始服用地塞米松0.5mg一日三次，最大量不超过20μg/(kg·d)。, http://www.100md.com