Quorum Sensing系统——呼吸道感染治疗的新靶位
各种致病菌引起的呼吸道感染目前仍是临床最常见的疾病之一，抗感染治疗的方法主要是用抗菌药物杀灭或抑制细菌生长，但是抗菌药物治疗也有局限性，例如细菌耐药、菌群失调及二重感染等。还有一些特殊的感染，如细菌生物被膜引起的感染，病变部位细菌很难清除，导致感染持续存在。这就促使人们在应用抗菌药物治疗的基础上寻找新的抗感染治疗方法，例如能否通过抑制细菌的致病因子来达到抗感染治疗的目的，但一直没有找到合适的靶位，而密度感知(Quorum Sensing)信号系统的发现则有可能提供了这样一个靶位。
早在1972年，就已经有人发现了某些弧菌有密度依赖的发光现象，即细菌在未达到一定的密度时并不发光，只有当细菌达到了一定的密度后才同时发光。也就是说，细菌可以感知到周围“同伴”的存在，只有到了“法定人数”Quorum，即一定的密度才开始表现出一定的行为，所以称之为“密度感知信号系统”。后来进一步的研究表明，之所以存在上述现象，是因为细菌可以向周围环境释放一类可以自由进出细菌菌体的小分子信号因子——高丝氨酸内酯(AHLs)。当细菌增殖达到一定密度的时候，AHLs的浓度也随之增高，当达到一定的阈值时即可以与细菌中的LuxR蛋白结合，而LuxR是弧菌发光基因Lux的转录调节因子，可以结合在Lux启动子的上游，从而激活Lux基因的表达，导致弧菌发光。另一方面，AHLs和LuxR结合后又可上调AHLs合成基因LuxI的表达，形成正反馈，使上述信号系统不断放大。
当时这一现象并未引起人们的重视。近几年来的研究表明，类似的基因调节系统也广泛存在于其他革兰阳性和阴性细菌，特别是存在于临床上重要的致病菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等可调节下游许多致病基因的表达，从而越来越引起人们的重视。
例如，铜绿假单胞菌有两个级联的密度感知信号系统，即LasR-LasI-3—OXA-C12-AHL和RhkR-RhkI—OC4-AHL，前者对后者有调控作用。与LuxR-LuxI系统一样，当细菌进入对数生长期，细菌的密度增高，3-OXA-C12-AHL浓度升高，与LasR蛋白结合后可以激活一系列致病因子如弹性蛋白、外毒素A、碱性蛋白酶、中性蛋白酶、磷脂酶C的表达。另一方面，3—OXA—C12—AHL又可激活RhkR-RhkI系统，促使后者释放C4-AHL，与RhkR蛋白结合后也可调控下游一系列致病基因的表达；同时，由于这两种小分子物质也可透出细胞膜，作用于机体的免疫细胞，其结果可能导致机体对细菌的抵抗作用下降，有利于细菌的增殖从而导致感染。其他呼吸道常见致病菌如金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌中也有类似的系统存在。
由于密度感知信号系统在调节细菌致病因子中的中心作用，目前国外学者设想它可能是一个控制感染性疾病的新靶位，希望能够通过控制它来抑制致病菌致病因子的表达从而达到治疗感染性疾病的目的。但目前工作刚起步，特别是对该系统在呼吸道感染中的致病作用及其可能的作用机制还缺乏系统的研究，所以其临床意义如何，还需要进一步的研究。, http://www.100md.com(解放军总医院呼吸科 方向群)
早在1972年，就已经有人发现了某些弧菌有密度依赖的发光现象，即细菌在未达到一定的密度时并不发光，只有当细菌达到了一定的密度后才同时发光。也就是说，细菌可以感知到周围“同伴”的存在，只有到了“法定人数”Quorum，即一定的密度才开始表现出一定的行为，所以称之为“密度感知信号系统”。后来进一步的研究表明，之所以存在上述现象，是因为细菌可以向周围环境释放一类可以自由进出细菌菌体的小分子信号因子——高丝氨酸内酯(AHLs)。当细菌增殖达到一定密度的时候，AHLs的浓度也随之增高，当达到一定的阈值时即可以与细菌中的LuxR蛋白结合，而LuxR是弧菌发光基因Lux的转录调节因子，可以结合在Lux启动子的上游，从而激活Lux基因的表达，导致弧菌发光。另一方面，AHLs和LuxR结合后又可上调AHLs合成基因LuxI的表达，形成正反馈，使上述信号系统不断放大。
当时这一现象并未引起人们的重视。近几年来的研究表明，类似的基因调节系统也广泛存在于其他革兰阳性和阴性细菌，特别是存在于临床上重要的致病菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等可调节下游许多致病基因的表达，从而越来越引起人们的重视。
例如，铜绿假单胞菌有两个级联的密度感知信号系统，即LasR-LasI-3—OXA-C12-AHL和RhkR-RhkI—OC4-AHL，前者对后者有调控作用。与LuxR-LuxI系统一样，当细菌进入对数生长期，细菌的密度增高，3-OXA-C12-AHL浓度升高，与LasR蛋白结合后可以激活一系列致病因子如弹性蛋白、外毒素A、碱性蛋白酶、中性蛋白酶、磷脂酶C的表达。另一方面，3—OXA—C12—AHL又可激活RhkR-RhkI系统，促使后者释放C4-AHL，与RhkR蛋白结合后也可调控下游一系列致病基因的表达；同时，由于这两种小分子物质也可透出细胞膜，作用于机体的免疫细胞，其结果可能导致机体对细菌的抵抗作用下降，有利于细菌的增殖从而导致感染。其他呼吸道常见致病菌如金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌中也有类似的系统存在。
由于密度感知信号系统在调节细菌致病因子中的中心作用，目前国外学者设想它可能是一个控制感染性疾病的新靶位，希望能够通过控制它来抑制致病菌致病因子的表达从而达到治疗感染性疾病的目的。但目前工作刚起步，特别是对该系统在呼吸道感染中的致病作用及其可能的作用机制还缺乏系统的研究，所以其临床意义如何，还需要进一步的研究。, http://www.100md.com(解放军总医院呼吸科 方向群)