自Shneider等于1992年成功地纯化出牛肾上腺的LDL-R基因，Yamamoto等1984年成功地分离和克隆出5.3kb受体基因的全cDNA，并制成探针后，FH患者LDL-R基因突变在NDA分子水平上的研究有了新进展。
LDL-R基因位于人类第19号染色体p13.1～13.3,长45kb，由18个外显子和17个内显子组成(见图20-3)，编码860个氨基酸的受体前体蛋白，分子量为120000，此前体蛋白在由内质网向高尔基体转运的过程中切去21个氨基酸残基组成的信号肽，加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链，成为分子量为160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根据结构与功能的关系分成5个功能区，见第六章。
图20 -3 LDL-R基因结构示意图
图中细线为内含子，宽线为外显子
在LDL-R外显子与其功能结构区也有密切的对应关系，如表20-1所示。17个内含子分别在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位点处插断外显子的序列。
表20-1 LDL-R外显子与功能结构区的对应关系
| 外 显 子 | 长 度(bp) | 编码LDL-R结构区 |
| 1 | 145～160 | mRNA5'端非翻译区、信号肽 |
| 2 | 123 | 1区重复1 |
| 3 | 123 | 1区重复2 |
| 4 | 381 | 1区重复3、4、5 |
| 5 | 123 | 1区重复6 |
| 6 | 123 | 1区重复7 |
| 7 | 120 | 2区重复A |
| 8 | 126 | 2区重复B |
| 9 | 172 | 2区重复B、C间区 |
| 10 | 228 | 2区重复B、C间区 |
| 11 | 119 | 2区重复B、C间区 |
| 12 | 140 | 2区重复B、C间区 |
| 13 | 142 | 2区重复B、C间区 |
| 14 | 153 | 2区重复C |
| 15 | 171 | 3区 |
| 16 | 78 | 3区，4区9个氨基酸残基 |
| 17 | 153 | 4区13个、5区39个氨基酸残基 |
| 18 | 2535 | 5区11个氨基酸残基，mRNA5'端非翻译区 |
在对FH病人LDL-R基因的分析中，已发现了几十种不同的基因突变，按照突变对LDL-R结构与功能的影响，将LDL-R基因突变分成四型，如表20-2所示。
表20-2 LDL-R基因突变类类型
| 类 型 | LDL-R功能异常 |
| Ⅰ型 | 不产生可测定的LDL-R，细胞膜上无LDL-R存在 |
| Ⅱ型 | 基因产物在细胞内有成熟和运输障碍，膜上LDL-R明显减少 |
| Ⅲ型 | 基因产物可到达细胞表面，但不与配体结合 |
| Ⅳ型 | 基因产物可到达细胞表面且与配体结合，但不能全部转入有被小窝 |
从DNA分子水平上看，LDL-R突变包括缺失、插入、无义突变和错义突变，影响受体的5个功能区，目前至少已发现180种LDL-R基因突变型，其中以5’端>10kb片段突变最为常见。LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响见表20-3、表20-4、表20-5。
表20-3 LDL-R 的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(缺失)
| 患者 | 缺失位点 | 缺失长度 | LDL-R异常 | 突变类型 |
| FH381 | 外显子13～15 | 5kb | 无LDL-R合成 | Ⅰ |
| FH49 | 启动子-外显子1 | >10kb | 无LDL-R合成 | Ⅰ |
| FH26 | 启动子-外显子1 | >6kb | 无LDL-R合成 | Ⅰ |
| FHTD | 外显子13～14 | 4kb | 无LDL-R合成 | Ⅰ |
| FHTT | 外显子2 | 6bp | 1区重复1Asp26、Gly27缺失 | Ⅱ |
| FH563 | 外显子4 | 3bp | 1区重复5Gly187缺失 | Ⅱ |
| FH626 | 外显子5 | 0.38kb | 1区重复6缺失 | Ⅲ |
| FHYF | 外显子7～14 | 12kb | 2区大部分缺失 | Ⅲ |
| FH359 | 外显子7～8 | 4kb | 2区重复A、B缺失 | Ⅲ |
| FH781 | 外显子16～18 | 7.8Kb | 4、5区缺失 | Ⅳ |
| FH274 | 外显子16～18 | 5.5Kb | 4、5区缺失 | Ⅳ |
| FHHelsjnkl | 外显子16～18 | 9.5Kb | 4、5区缺失 | Ⅳ |
| FH5272 | 外显子2～3 | 5Kb | 1区重复1、2缺失 | Ⅲ |
| FHOF | 外显子15～16 | 5.5Kb | 3区，4区9个氨基酸残基缺失 | - |
| FHST | 外显子16～17 | 4Kb | 3区部分、4区、5区部分氨基酸残基缺失 | - |
| FHL171 | 外显子16 | 0.4Kb | 3区部分，4区部分氨基酸残基缺失 | - |
| FHkanazawa | 外显子2～4 | 12Kb | 1区重复2～5缺失 | - |
| FHokayama | 外显子7～14 | 13Kb | 2区缺失 | - |
表20-4 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(错义突变)
| 患者 | 缺失位点 | 缺失长度 | LDL-R异常 | 突变类型 |
| FHMM | 外显子14 | GGC→GAC | 2区重复C内Pro664→Leu | Ⅱ |
| FH47 | 外显子14 | TGT→TAT | 2区重复C内Cys646→Leu | Ⅱ |
| FH787 | 外显子4 | CTC→CTT | 1区重复5内Glu207→Lys | Ⅱ |
| FH848 | 外显子4 | TCG→TTG | 1区重复4内Ser156→Leu | Ⅱ |
| FH12 | 外显子4 | GTC→CTC | 1区重复5内Asp206→Glu | Ⅱ |
| FH724 | 外显子9 | CAC→CAT | 2区内Val408→Met | Ⅱ |
| FH429 | 外显子11 | GGC→GTC | 2区内Gly554→Val | Ⅱ |
| FH840 | 外显子4 | C→G | 1区重复5内Asp206→Glu | Ⅱ |
| FH883 | 外显子3 | TGG→GGG | 1区重复2内Trp66→Gly | Ⅲ |
| FH380 | 外显子17 | TAT→TGT | 5区内Tyr807→Cys | Ⅳ |
表20-5 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(无义突变、插入)
| 患者 | 缺失位点 | 缺失长度 | LDL-R异常 | 突变类型 |
| FH264 | 外显子14 | TGC→TGA | 2区重复内Cys660→终止密码 | Ⅱ |
| FH683 | 外显子17 | TGG→TGA | 5区内Trp792→终止密码 | Ⅳ |
| FH295 | 外显子8～9 | 14kb插入 | LDL-R增大4000D | Ⅲ |
| FHL257 | 外显子9～10 | 4.4kb插入 | 移码、插入片段内出现终止密码 | - |
| FH763 | 外显子17 | AGAA插入 | 5区内移码→终止密码804 | Ⅳ |