一、精神分裂症的生物化学
精神分裂症是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动和现实脱离为主要特征的一为常见精神病。起病多在青壮年，病程迁延，缓慢进展，可发展为衰退。本病是精神病中患病率最高的一种，我国1982年资料统计，终身患病率为5.69‰，常见类型有妄想型、幻觉妄想型、单纯型、青春型及紧张型。精神分裂症的发生可能与病人体内代谢异常的假说，在近二三十年来已成为本病理论研究最活跃的领域之一。有关精神分裂症的生化基础研究有以下几方面：
(一)多巴胺功能亢进假说
主要认为精神分裂症病人有中枢DA功能的亢进或异常，其药理学证据有：苯丙胺致精神病作用。苯丙胺具有中枢兴奋作用，主要是抑制DA的再摄取，使受体部位的DA含量增高，功能亢进。长期服用大量苯丙胺的病人，引起慢性苯丙胺中毒而出现偏执性精神病，其表现类似精神分裂症的阳性症状，特别有丰富的幻觉，提示精神分裂症有中枢DA功能亢进。左旋多巴治疗帕金森病时病人出现精神症状，左旋多巴为DA的前体物质，可使DA合成增加。抗精神病药物氟哌啶醇对脑内D2受体有特异性阻断作用，通过阻断DA受体使其过高的DA功能降低，达到治疗效果，临床疗效与阻断D2受体的效价成正比。
据报道未经治疗的精神分裂症病人血浆DA代谢产物HVA升高，其HVA浓度与病人的阳性症状及治疗反应呈正相关，而精神分裂症病人外周DβH及MAO活性降低，可能为精神疾病易感性的一种遗传标志。
关于DA受体的研究，有报告指出：精神分裂症病人中具有阳性症状者D2受体密度增加，而具有阴性症状者D2受体密度减低或不变。Crow等(1981)提出精神分裂症有二型：Ⅰ型以阳性症状幻觉、妄想为主，有DA功能亢进，对阻断DA受体的神经阻断剂治疗反应好，可能以D2受体增多为病理基础；Ⅱ型以阴性症状(情感淡漠、主动性缺乏)为主，DA功能改变不明显，对神经阻断剂反应不良，常伴有脑器质性改变。有关DA功能改变原因，Waytt(1985)认为精神分裂症病人中枢DA系统可能存在易损性，由遗传决定。当受到强烈或长期应激性刺激时，其中枢DA末梢受到损伤，早期表现为DA更新率升高，出现阳性症状，当DA末梢进行性损伤出现有神经组织缺失时，DA更新率下降，表现出阴性症状。
中枢DA系统的功能与NE、5-HT系统存在着复杂的相互作用，与神经肽类物质关系也密切。单纯用DA功能改变解释精神分裂症的机制尚欠不足。因此，对其它神经递质与精神分裂症的相关亦受到重视。例如5-HT假说提出5-HT的类似物麦角酸二乙酰胺(LSD)有明显的致幻作用，它通过阻断5-HT受体而抑制5-HT的功能，其表现与精神分裂症阳性症状类似。5-HT耗竭剂利血平可缓解精神分裂症的孤僻、行为退缩和情感不协调等症状。NE假说指出：NE功能不足使犒赏系统失调，快感和意向活动减低，这可能与精神分裂的阴性症状有关，NE活动亢进则与偏执性症状有关。有人报告，在精神分裂症患者脑的特定区域，尤其是富含NE的前脑边缘系统，NE含量升高。在妄想型精神分裂症病人的伏隔核和乳头体内NE含量较对照组约高3倍。多巴胺能系统和谷氨酸系统功能不平衡假说认为精神分裂症是由于皮层下DA功能系统和谷氨酸功能系统不平衡所致。PCP(Phencyclidine)是一种拟精神病制剂，也是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，可产生模拟精神分裂症的症状，主要作用部位是通过离子通路与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体联系，后者是谷氨酸的主要受体。PCP可引起儿茶酚胺(CA)的释放，而皮层纹状体谷氨酸通道则使CA的释放受抑制。谷氨酸能系统的功能缺陷或PCP等谷氨酸拮抗剂促使CA释放所引起类似精神分裂症的症状，可看作是一种多巴胺-谷氨酸反馈调节系统中枢神经递质平衡所致的综合征。
(二)神经肽与精神分裂症
精神分裂症病人脑脊液中内啡肽含量增高，且随病情改善而随之下降。有关神经肽在精神分裂症的机制虽有大量研究，但有二种不同的看法：一类认为精神分裂症病人神经肽(包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽)功能过高，用拮抗剂纳洛酮可改善其症状；另一类意见则认为本病有阿片肽功能不足，补充这类肽可能有益，大量临床研究未取得一致。近年较重视CCK在精神分裂症的作用，CCK在脑中特异性地与DA存在于共同的神经元内，有调节DA系统功能的作用。当脑中CCK不足，DA功能呈现过高。Ferrier等(1983)研究6种神经肽的变化，发现精神分裂症Ⅱ型病人在海马、杏仁核和额叶中CCK含量明显降低。有资料报道精神分裂症病人脑脊液中CCK水平下降。这些结果提示CCK的功能障碍以及由它调节的DA功能改变可导致精神分裂症。
(三)精神分裂症的分子遗传学研究
半个多世纪以来系统的家谱调查，证明遗传因素在精神分裂症的发生中具有一定作用，精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高得多，与病人的血缘关系愈近，患病率愈高。现有遗传学研究资料推测遗传方式主要有单基因和多基因两种。主张单基因遗传者认为精神分裂症的发生必需有一个病理基因，基因可以是显性、隐性或中间性。Slater提出精神分裂症是单基因显性遗传伴有外显率低的假说，认为精神分裂症只少数是纯合子，97%是杂合子，杂合子的外显率低，为26%，只有1/4携带显性基因的人表现有病。多基因遗传是由许多基因积累作用造成，无显性、隐性基因的明显遗传规律，但有一个阈值，超过这个阈值就称异常。Gottesman和Schield认为精神分裂症的发生是遗传的易感性和环境因素共同作用的结果，多基因遗传无特异性基因。遗传因素对产生遗传性状和遗传疾病的影响程度称遗传度，东北大庆地区算出精神分裂症的遗传度为75.7%，辽宁铁岭地区为70%-80%。有关多态位点在家系中是否与精神分裂症的传递有关已有报道，Basset认为第5号染色体5q11.2-13.3片断的三体与精神分裂症的发生有关。Sherrington注意到Basset的报告，用位于第5号染色体的二个基因探针D5s76及D5s39对5个冰岛精神分裂症家系，2个英国家庭进行限制性片断长度多肽性(RFLP)分析，，获得慢性最大优势计数(Lod Score)为2.45，证实连锁存在。Sherrington的此一研究成为精神分裂症分子遗传学领域的首次阳性结果，引起了广泛的反应。Crow(英国)依据：①两性发病的临床表现不同，男性起病早，症状严重。②先证者的亲属中，同性别患者率较异性别者高。③精神分裂者的性染色体异常远较对照组高。④精神分裂症家族中的遗传具有相当程度的常染色体遗传特征等四个方面提出精神分裂症的素质基因位于性染色体假常染色体区域的假说。他用Dxys14区域(位X、Y染色体的假常染色体区域)的基因探针进行患病同胞配对分析，其结果支持精神分裂症与性染色体假常染色体区域的基因探针有连锁存在。目前对精神分裂症的基因定位尚无定论。需进一步研究。
二、老年性痴呆的生物化学
痴呆是非正常性急剧的神经系统老化出现全面的认知障碍的一种临床综合征，是一种精神状况的病态改变，常见的包括人格的变化、智力的消失及记忆和推理的变异。痴呆的原因有：①缺乏维生素。②长期低血糖、低甲状腺素及慢性肝病。③颅脑外伤。④三期梅毒。⑤癫痫。⑥脑内占位性病变。⑦Huntington舞蹈病。⑧Alzheimer disease(早老性痴呆，AD)。⑨血管病变型(老年性痴呆，又名多发性痴呆症)。
老年期的痴呆患病率国内几个小型调查为0.61%-3.2%，多发于60岁以后，但随着年龄增加，患病率亦增加，80岁以上人群，患病率达10.6%。但亦见于40-60岁的患者，女性多于男性。Alzheimer型痴呆和多发性痴呆是老年期痴呆的两个主要类型，占老年期痴呆总数的70%-80%。有人认为早老性痴呆与老年性痴呆相比，无论临床还是病理生化变化均相同，只是轻重程度有所不同，两者仅是疾病的前后过程，故有人将Alzheimer病又称为Alzheimer型老年性痴呆。为揭示老年性痴呆发病机制，近年来，对早老性痴呆患者体内生化变化进行了研究，发现中枢神经递质、淀粉样蛋白、神经节苷脂的改变等与本病有关。
(一)神经肽
早老性痴呆患者神经肽变化的最大特征之一，是大脑皮层和脑脊液中的生长抑素含量显著减少。生长抑素含量不足与智能和记忆功能障碍直接相关。在不并发Alzheimer病(AD)的“单纯”衰老，大脑皮质生长抑素含量没有改变，提示生长抑素的神经元变性，不是由于年龄增长所引起的特有现象，生长抑素改变在早老性痴呆发病机制中起重要作用。
加压素(VP)或精氨酸加压素(AVP)参与记忆和学习的信息加工、记忆巩固和条件反射形成，特别是与长时记忆有关，并认为该激素具有神经调剂作用，能持续地抑制神经系统的兴奋性。有人报告Alzheimer病患者海马、苍白球和副核加压素含量减少，而海马是一个参与记忆形成的主要部位，又是加压素受体密度最高的脑结构，故加压素含量下降，在Alzheimer病的记忆障碍发生中起决定作用。加压素和催产素同为下丘脑核分泌，加压素具有增强记忆的作用，而催产素是加压素功能的拮抗剂，对记忆巩固过程有抑制作用。Alzheimer病患者海马的催产素含量增高，加压素-催产素系统平衡明显失调，使老年性痴呆病人的学习和记忆过程障碍加重。
Beal等人发现Alzheimer病的大脑皮层和海马P物质水平普遍下降20%-30%，其中额叶下降最明显。以智力障碍为主，运动障碍不明显的Alzheimer病患者P物质变化不大，而有明显运动功能性障碍的痴呆患者则有明显下降，提示P物质可能与运动功能有密切关系。目前似乎可以肯定，大脑皮层和脑脊液中的生长抑素含量显著减少，在Alzheimer病的发病机制上可能有重要意义，是该病神经肽表现中最大特征之一。加压素-催产素系统的改变，在Alzheimer病值得注意，其它脑神经肽的作用尚待进一步研究。
(二)其它神经递质的改变
老年性痴呆患者的前脑内侧Mcynert底核的胞体减少25%-90%，大量尸检和活检发现老年性痴呆患者大脑皮层和海马中胆碱乙酰酶(chAT)活性及乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，chAT活性可降至正常同龄者的35%-40%。在记忆形成测定中chAT活性降低与智力损害程度有关。AchE是AD患者脑脊液中的主要胆碱酯酶，也是观察胆碱能神经元功能的另一重要指标。AD患者脑脊液AchE活性显著降低提示患者脑中胆碱能神经元减少或胆碱代谢紊乱。胆碱递质的减少与智力丧失程度相一致。许多学者认为老年性痴呆的NE能系统受损，表现为儿茶酚胺浓度下降及含NE和5-HT的神经细胞减少，测定AD患者脑中多巴胺、NE、高香草酸及5-HT含量均见减少，脑脊液中DβH活性降低，而MAO水平可高于同龄正常人。有人报道，在AD患者中这些神经递质改变程度，胆碱能系统所受影响最大，5-HT系统次之，肾上腺素和多巴胺系统受影响最小，所以病人表现为睡眠障碍、抑郁症等。
(三)异常蛋白质
AD患者脑中明显的病理改变是神经炎斑(老年斑)，神经原纤维缠结及脑血管壁淀粉样变性。神经炎斑是在脑内神经细胞间形成以淀粉样蛋白为核心的病变，与血管壁发生的淀粉样变性都是β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常磷酸化的T形蛋白，这些均为异常蛋白质。
β-淀粉样蛋白很难溶解，从神经炎斑中分离的淀粉样蛋白作氨基酸序列分析，发现与AD患者脑血管斑分离的β-蛋白属同系物，其基本结构中含40-42个氨基酸的多肽，命名为β-淀粉样蛋白或βA4蛋白(β-amyloid protein)。通过分子杂交技术对人脑cDNA基因文库进行筛选，找到β-淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor protein，APP)基因，这个基因在含有一个能合成695个氨基酸的开放读码区，进一步通过体细胞杂交系，将该基因定位于人类第21号染色体上。β-淀粉样蛋白是淀粉样前体蛋白的一种亚单位，它们同受一个宿主基因编码。
目前对淀粉样前体蛋白的生物学功能推测有：①APP具有调节细胞生长和粘附力。有些学者认为APP可以维持神经细胞的生长，在AD的发病过程中，淀粉样蛋白作为一种“生长刺激因子”的角色而大量形成，以弥补神经元的变性死亡或由于某种缺失使神经细胞失去常态而产生变性，变性的神经细胞将膜上的淀粉样蛋白释放出来，互相融合形成难溶的斑块。②建立或保持神经元之间的连接功能。淀粉样前体蛋白以跨膜方式存在同细胞膜保持联系。③神经营养和神经毒性的双重作用。Yanker(1989年)证实AD患者的淀粉样前体蛋白的碎片具有神经毒性作用，Richards(1991年)等学者进一步指出淀粉样蛋白对一些未成熟的神经细胞具有营养作用，而对那些过于成熟的神经元则起毒性作用。其作用最为关键的部位位于第25-35位氨基酸之间的残基。还有人报道淀粉样蛋白的作用可被P物质的拮抗物所模仿，并被P物质阻滞。
1986年发现AD和正常老年人也有淀粉样蛋白沉积，只不过AD的神经病理学特征在正常老人其分布部位较局限，程度较轻微。二者病理改变的类似性，尤其是沉积的淀粉样蛋白氨基酸顺序的一致，提示这种病态的痴呆与正常高龄以后出现记忆力下降以至于痴呆可以是相似过程，即淀粉样蛋白的沉积本来是一个正常的神经老化过程，只不过在AD变得异常严重和广泛。目前认为，淀粉样蛋白沉积是发生于AD形成的早期，引起轴突异常生长和其它神经病理学特征的病灶。
AD患者脑中的另一重要特征是形成神经原纤维缠结(NFT)，NFT发展到一定程度，可使神经元细胞变性、破坏，残留下嗜银的原纤维斑块。AD患者的痴呆程度与NFT的数量成正比。NFT的成分有：①泛素(ubiquitin)，是组成NFT的蛋白质成分，由76个氨基酸组成的多肽，具有高度恒定性，能参与蛋白质的二价修饰作用。泛素是一种与其它结构蛋白变性有关的蛋白。②T形蛋白(protein tau)，T形蛋白是一种微管状结合蛋白，至少有4种同型物，在AD患者脑中，其同型物被异常磷酸化，在NFT中也可见到被异常磷酸化的高分子量神经元丝状物积聚。③Alz68，通过氨基酸序列分析和免疫学研究证明Alz68和T形蛋白的形成有极密切联系，前者可经磷酸化作用而修饰。Alz68包括T形蛋白的抗原决定部位，它在AD患者脑中增多，但正常衰老的脑中不增多。
(四)其它
神经节苷脂在早发型AD患者的额叶和颞叶皮层、海马及尾核均减少(P<0.001)。死亡较早的病人，其神经节苷脂的下降最为显著，晚发型AD患者，脑内神经节苷脂只在颞叶皮层和海马下降，且下降比较轻(P<0.05)。
对老年痴呆及AD的研究，发现在分裂中的细胞生长素和某些神经递质可加速及早反应蛋白(immediate early response protein，IE)的出现，这对细胞的生长、生存及分裂都有促进作用，因此IE的出现与细胞衰老成反比。生长因子和神经递质能促进IE因子生成，而IE因子又可促进神经递质合成酶的形成。老年性痴呆和AD患者大量的神经递质损失，其IE的合成受到障碍，引起大量的神经细胞退化。有些学者提出AD与神经细胞内钙离子有关，细胞内Ca2+的增高可引起神经轴突退化，导致细胞死亡。也可导致纤维缠结的产生，故认为AD患者的神经病理现象可能与Ca2+增高有关，此外Ca2+可激活神经细胞中的谷氨酰胺转移酶，该酶可与微丝蛋白链以共价键结合，从而降低微丝蛋白的溶解度，造成AD的病理变化。
免疫假说：衰老伴有细胞-递质和体液-递质的免疫机制低下，而AD是此免疫过程低下更为严重的疾病，NFT和老年斑中的淀粉样蛋白沉积，是在机体免疫功能改变的情况下发生。老年斑核心存在免疫球蛋白，有报道老年期痴呆AD型(SDAT)病人血清中出现异常免疫球蛋白，其水平与认知功能显著相关。
遗传因素：有人调查了299名老年性痴呆患者亲属患病危险率，父母为7.0%±1.6%，同胞为5.5%±1.1%，子女为4.3%±1.2%。多数研究发现患者家庭成员患AD的危险率比一般人群高3-4倍，推测可能为常染色体显性遗传传播。AD可能具有遗传的异质性，早发者可能位于21号染色体上为常染色体显性基因，晚发者有相同常染色体显性遗传基因，但可能在19号染色体上。
目前人均寿命延长，老年人口迅速增长，随之老年性痴呆患病率也有所上升，其中AD病人约占所得痴呆例数的一半以上，把AD列为老年疾病的重点研究项目，对老年医学及老年精神病学具有重要意义。
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