新型酪氨酸激酶抑制剂——Pkc412
本报讯 美国Dana-farber癌症研究所Stone等在去年12月美国血液病学会年会上报告，一种新型酪氨酸激酶抑制剂——PKC412通过抑制FLT3靶点对急性粒细胞白血病(AML)发挥显著生物学效应和临床疗效。
约30%的AML患者FLT3基因发生突变，致使酪氨酸激酶持续活化。突变有两种：一种是在近膜区的内部串联重复(ITD)，编码了一个3～33个氨基酸的插入片段；一种是活化环中密码子D835发生突变。这些活化的FLT3受体导致因子依赖性细胞系的自发性增殖及存活时间延长。在动物实验中，FLT3突变可使小鼠发生致死性骨髓增殖性疾病(MPS)。有FLT3突变的AML患者一般预后不好。PKC412能有效抑制FLT3激酶活性，阻断FLT3介导的细胞增殖，延长FLT3相关MPS小鼠的寿命。
为了证实PKC412对有FLT3变异的AML的治疗作用，Richard等对PKC412进行了Ⅱ期临床研究。该研究共纳入8例患者(6例男性，38～72岁)，所有患者均为复发或难治性AML、或者不适于接受化疗者。3例为难治性AML，5例为复发性AML(4例初次复发，1例再次复发)。5例患者细胞遗传学检查正常。全部患者都有FLT3 ITD突变(6～33个氨基酸)。8例患者均接受PKC412治疗，中位治疗时间为30天。患者对药物耐受良好，最常见的副作用为轻度恶心。3例中断治疗的患者均不是因为疾病进展所致。1例由于疾病或脓毒症相关的高胆红素血症，于治疗第19天停药；1例治疗前即患有慢性肾衰(肌酐3.7 mg/dk)的患者，在第11天出现呼吸窘迫，在第18天发展为不明原因的致死性肺毒性损伤；1例第25天时出现重度昏迷，第29天死亡，原因不明。虽然在AML活动期难以确定中性粒细胞减少的原因，但2例患者的中性粒细胞减少可能是药物所致。6例患者外周血原始细胞计数出现明显的暂时性降低，在第8～42天下降最为显著。唯一的1例未检测到野生型FLT3等位基因的患者，原始细胞数没有减少。1例患者骨髓原始细胞数从治疗前的80%降到第57天的30%，同期外周血原始细胞从65240/μk降到100/μk，但均未达到完全缓解或部分缓解。外周血原始细胞减少持续了2.5个月。对该患者白血病细胞进行Western 印迹分析显示治疗初期存在FLT3结构性酪氨酸磷酸化，到治疗28天和57天已检测不到FLT3。, 百拇医药(晓飞)
约30%的AML患者FLT3基因发生突变，致使酪氨酸激酶持续活化。突变有两种：一种是在近膜区的内部串联重复(ITD)，编码了一个3～33个氨基酸的插入片段；一种是活化环中密码子D835发生突变。这些活化的FLT3受体导致因子依赖性细胞系的自发性增殖及存活时间延长。在动物实验中，FLT3突变可使小鼠发生致死性骨髓增殖性疾病(MPS)。有FLT3突变的AML患者一般预后不好。PKC412能有效抑制FLT3激酶活性，阻断FLT3介导的细胞增殖，延长FLT3相关MPS小鼠的寿命。
为了证实PKC412对有FLT3变异的AML的治疗作用，Richard等对PKC412进行了Ⅱ期临床研究。该研究共纳入8例患者(6例男性，38～72岁)，所有患者均为复发或难治性AML、或者不适于接受化疗者。3例为难治性AML，5例为复发性AML(4例初次复发，1例再次复发)。5例患者细胞遗传学检查正常。全部患者都有FLT3 ITD突变(6～33个氨基酸)。8例患者均接受PKC412治疗，中位治疗时间为30天。患者对药物耐受良好，最常见的副作用为轻度恶心。3例中断治疗的患者均不是因为疾病进展所致。1例由于疾病或脓毒症相关的高胆红素血症，于治疗第19天停药；1例治疗前即患有慢性肾衰(肌酐3.7 mg/dk)的患者，在第11天出现呼吸窘迫，在第18天发展为不明原因的致死性肺毒性损伤；1例第25天时出现重度昏迷，第29天死亡，原因不明。虽然在AML活动期难以确定中性粒细胞减少的原因，但2例患者的中性粒细胞减少可能是药物所致。6例患者外周血原始细胞计数出现明显的暂时性降低，在第8～42天下降最为显著。唯一的1例未检测到野生型FLT3等位基因的患者，原始细胞数没有减少。1例患者骨髓原始细胞数从治疗前的80%降到第57天的30%，同期外周血原始细胞从65240/μk降到100/μk，但均未达到完全缓解或部分缓解。外周血原始细胞减少持续了2.5个月。对该患者白血病细胞进行Western 印迹分析显示治疗初期存在FLT3结构性酪氨酸磷酸化，到治疗28天和57天已检测不到FLT3。, 百拇医药(晓飞)