非类固醇类抗炎药的争议与评价
杨岫岩，现任中山大学附属第一医院内科风湿免疫科主任，副教授，中华风湿病学会中青年委员，《中华内科杂志》、《中华风湿病学杂志》等学术期刊审稿专家或编委。长期从事风湿病与自身免疫病的临床研究，积极宣传风湿病学知识，努力推动风湿病学科的普及发展。1998年获国际抗风湿联盟与亚太风湿病学会奖学金，赴国际临床流行病学工作网的培训基地澳大利亚Newcastke大学学习。回国后在全国风湿病学领域倡导循证医学，强调重视临床研究和临床研究的科学性。
非类固醇类抗炎药(NSAIDs)是具有抗炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于风湿科和骨科等领域。在国内医药市场中，有数十种NSAIDs。由于这类药物的作用机制相似，疗效和副作用大同小异，因此成了制药工业激烈竞争的焦点。例如，在国内外学术会议上，常有类似这样的情况：上午A公司的卫星会称A药有软骨保护作用，B 药有软骨破坏作用；下午B公司的卫星会则称B药有软骨保护作用，A药有软骨破坏作用。都是出自著名专家的讲课，都有国际权威期刊的研究论文为依据，不少临床医师对此眼花缭乱，加上许多临床医师在NSAIDs方面的知识更新主要来自于制药公司的宣传，难免出现知识的偏倚。
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为了帮助临床医师客观地了解NSAIDs，避开制药公司的导向以便更好地指导临床实践，本报请广州中山大学附属第一医院风湿免疫内科杨岫岩教授向读者介绍NSAIDs临床应用的一些问题。
NSAIDs的发展
从乙酰水杨酸(阿司匹林)应用至临床到现在，已经超过100个年头。1948年第一个非水杨酸类的NSAIDs保泰松问世后，抗炎镇痛药的种类迅速增加，如吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生等，使NSAIDs “家族”迅速壮大。作为其“元老”的保泰松，虽然具有很强的抗炎镇痛作用，但潜在的严重副作用(再生障碍性贫血等)使其被淘汰。
1971年，环氧化酶(COX)理论解释了NSAIDs的作用机制。NSAIDs通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎镇痛的同时可引起胃肠道反应。20年后，研究者发现，COX存在不同的异构体，从而提出了COX异构体理论。认为COX存在两个异构体，一个是构建型的，称COX-1，以维持生理平衡为主；另一个是诱导型的称COX-2，主要参与炎症性前列腺素合成。
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1994年，氟舒胺成为第一个被报道在实验室证实具有选择性COX-2抑制作用的NSAIDs，但在1996年III期临床试验总结时发现，该药具有肝毒性而未能获准上市。1995年Lancet上首先称萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等为“选择性COX-2抑制剂”，虽然同年该期刊刊出几篇读者来信，对此提法提出争议，但是后来人们仍普遍接受这种提法。1999年，针对COX异构体理论研制的昔布类药物(塞来昔布和罗非昔布)上市，被称为“特异性COX-2抑制剂”。
虽然COX异构体理论尚需完善，但它的确是新型NSAIDs研制的一个突破口。除已经问世的昔布类药物外，新的昔布类Etoricoxib、parecoxib、vakdecoxib也将投入临床。新研制的COX-2抑制剂不只限于昔布类，磺酰苯胺类也是研制新型COX-2抑制剂的方向，如氟舒胺、NS-398 、HN-56249等。另外，针对COX和脂氧化酶(5-kipoxygenase 5-LOX)的新型NSAID——Licofekone也已在欧洲上市。
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客观评价COX异构体理论
1991年研究者发现COX 存在2个异构体，1996年，形成COX异构体理论，这一理论迅速在临床医师中普及。起初人们以为COX-1维持生理平衡，全是益处；而COX-2参与炎症反应，全是坏处，期望有新型的“特异性COX-2抑制剂”，将COX-2全抑制，将COX-1全留驻。1999年人们抱着过高的期望值，等到了昔布类药物上市，经过几年的临床实践发现，昔布类药物也并非十全十美。因此，COX异构体理论受到质疑，不少学者提出需要对COX异构体理论再认识。
一方面，只抑制COX-2，不抑制COX-1是否合适。因为现有的昔布类药物在抗炎镇痛方面并无优势，加上对心脑血管病的安全性受到质疑。已有研究证实，昔布类药物并不增加心脑血管病的发生率，只是不像萘普生，具有阿司匹林样心脑血管保护作用。因此有人提出“昔布类+阿司匹林”的配方。但增加了阿司匹林肯定会降低胃肠道的安全性，而且这一配方与萘普生又有什么区别呢？
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另一方面，早期COX异构体理论的解释有片面性。因为COX-2也有重要的生理功能。昔布类药物上市后广泛的临床应用发现，用药者水肿发生率较高，这可能与肾脏COX-2的生理表达受抑制有关。
然而，在胃肠道安全性方面，昔布类药物的确是一个显著进步。抗炎镇痛与胃肠道反应、消化道出血这个百年难题，被昔布类药物解决了，因为它明显降低了消化道出血发生率。
COX抑制剂的分类
尽管存在争议，但不少学者还是接受1997年的国际COX-2研讨会提出的建议，将NSAIDs分为三大类：
非倾向性COX抑制剂：大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对COX-1和COX-2均有明显抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。
, 百拇医药 COX-2倾向性抑制剂：包括萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等。这类药物在常规剂量时，主要抑制COX-2，对COX-1作用较弱，引起胃肠道副反应少，但较大剂量时，也会因抑制COX-1而引起胃肠道不良反应。
COX-2特异性抑制剂：主要是指罗非昔布和塞来昔布。有些学者不同意用“特异性”一词，而主张用“高度选择性”。这类药物在应用最大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几乎不抑制COX-1，因此引起的胃肠道不良反应与安慰剂相似。
小剂量阿司匹林主要针对COX-1，而不针对COX-2，临床上主要用于抑制血小板聚集，防治缺血性心脑血管病变。因此又被称为COX-1倾向性抑制剂。
几年来，COX-2抑制剂的命名和分类一直存在争议。2000年，Vane 和warner在Lancet上提出，萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和罗非昔布均应归属于“选择性COX-2抑制剂”，学术上不应该商业炒作性地使用所谓“高度选择性”、“特异性”、“倾向性”之类的词句。然而，这几年各种相关的学术期刊和学术会议，均未间断地在将这些形容词冠于相对应的NSAIDs。
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NSAIDs需要个体化
虽然在临床上，多数病人对各种NSAIDs有良好的疗效和耐受性，但是根据病人的具体情况和药物特点，进行个体化用药，费用效益将更好，副作用更小。
1.传统NSAIDs经济实惠，多数病人可以耐受
其实，超过半数的关节炎病人对任何一种NSAIDs都有良好的耐受性和疗效。在常用的“非倾向性COX抑制剂”中，双氯芬酸钠具有很强的抗炎镇痛作用和良好的耐受性；吲哚美辛和吡洛昔康虽然抗炎镇痛作用强，但胃肠道耐受性较差。萘普生、布洛芬等作用比较温和，胃肠道耐受性较佳。因此，建议没有胃肠道疾患的青壮年患者，选用经济实惠的传统NSAIDs。
2.“选择性COX-2抑制剂”高效安全，是临床较佳选择
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萘丁美酮和美洛昔康具有很强的抗炎镇痛作用，由于它对COX-1的抑制作用较弱，因此胃肠道副作用较少。萘丁美酮为非酸性药物，对胃肠道没有直接刺激作用，与传统NSAIDs相比，胃肠道安全性更高，且半衰期长，每日用药1次。
尼美舒利是一个特殊的NSAIDs，它对关节炎的镇痛作用并不太强，但有很好的抗炎和退热作用。90年代初期在欧洲，尼美舒利是推向呼吸科和耳鼻喉科的药物，而不是风湿科或骨科。有关尼美舒利的早年文献多是在治疗呼吸道炎症、妇科炎症和退热方面。90年代后期，尼美舒利的市场卖点开始转向治疗关节炎。由于关节炎病人多，用药疗程长，因此尼美舒利的处方量迅速增多，但与此同时，其潜在的肝脏毒性也迅速表现出来，并引起人们的重视。由于尼美舒利对关节炎的镇痛作用并不强，而其肝毒性较其它NSAIDs明显，所以我们不主张将其用于治疗关节炎。但对一些非感染、非肿瘤性发热和(或)炎症，如成人Stikk病、反应性淋巴结炎等，该药具有特殊疗效。
3.昔布类药物的胃肠道安全性更佳
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昔布类药物的胃肠道安全性更佳，但价格较昂贵，抗炎镇痛作用并不比其他NSAIDs更强，而且肾脏安全性尚未确定。因此对于有胃肠道疾患和消化道出血病史、又不得不使用NSAIDs者，昔布类药物是较佳选择。
4.早晨小剂量激素，晚上一剂长效NSAIDs
小剂量激素(泼尼松≤10 mg/d)具有非常良好的抗炎作用，胃肠道耐受性也较好。因此对于较严重的关节炎，与其盲目加大NSAIDs剂量，不如将其与小剂量激素配合使用。按照人体肾上腺皮质激素生理曲线，可在早上8时口服小剂量激素，只要疗程不太长(1～3个月之内)，很少出现明显副作用。但激素不宜在晚上服用，因为晚上口服激素，哪怕是很小剂量，也会严重干扰自身激素的生理分泌。激素和NSAIDs正确配合使用，可以最大限度地提高抗炎镇痛疗效和降低副作用。
5. 风湿性疾病发热的治疗
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长期以来，治疗风湿性疾病的发热往往需要大剂量激素，因为传统NSAIDs常常难以获得理想疗效。由于尼美舒利具有很强的抗炎和退热疗效，因此对风湿性疾病的发热有特殊疗效。1996年以来，我们运用尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Stikk病，获得比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。方法：尼美舒利100 mg，每12小时1次；甲氨蝶呤10 mg，每周1次，治疗中需要注意检测肝功能。据文献报道，尼美舒利导致严重肝损害的发生率大约为0.1/10万，即百万分之一。
我们近年的经验还提示，罗非昔布也具有很好的退热作用，用法：50 mg，每日1次，对大多数风湿病发热具有满意疗效。在治疗风湿性疾病发热方面，尼美舒利和罗非昔布优于扑热息痛、双氯芬酸钠、萘普生、布洛芬等传统解热镇痛药。与尼美舒利相比，采用罗非昔布治疗的患者，较少出现多汗和体温聚降现象。但是在罗非昔布的适应证中，并没有发热，将罗非昔布用于治疗发热只是凭经验。, 百拇医药(广州中山大学附属第一医院风湿免疫内科 杨岫岩)