传统观念遭遇挑战——高血压合并糖尿病患者能否选用利尿剂的循证思维
利尿药的药理学研究和早期的临床实践证明，噻嗪类利尿剂的主要副作用有：低血钾；血胆固醇、甘油三酯和尿酸升高；增加胰岛素抵抗，可出现高胰岛素血症，加重糖尿病等。因此，医师们常认为利尿药应禁用或慎用于糖尿病患者。然而，近年来循证医学的证据对“高血压合并糖尿病禁用利尿剂降压”的传统观念提出了挑战。
一、用途与剂量
研究证明，利尿剂用于抗高血压治疗和用于利尿治疗的剂量要求不同。12.5mg噻嗪类利尿剂即可使约50%的高血压患者的血压下降，剂量增加到25mg，血压下降者可增加10%～15%；剂量达50mg，有血压反应的增加率不到10%。更重要的是噻嗪类利尿剂的代谢性副作用是剂量依赖性的。SHEP、TOMHS、PACT、PHICOG等多项临床试验均证明，12.5mg噻嗪类利尿剂对肾功正常的高血压患者能有效降压，与大剂量相比还可减少冠心病事件，而代谢的副作用小，安全性好。
合理的联合用药可以最大程度地降低血压，同时使不良反应减少到最低程度。在临床上要严格控制血压，约70%的高血压患者需联合用药。而目前，专家已公认利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用。1993年以来，许多国家的高血压治疗指南将利尿剂列入抗高血压一线药，其重要原因就在于利尿剂剂量下调后其安全性增加。1999年WHO-ISH的高血压治疗指南也推荐：“利尿剂应使用小剂量，氢氯噻嗪和氯噻酮每日最大剂量为25mg，常可用这一剂量的一半或更低。”
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二、循证医学证据
SHEP研究亚组分析显示，使用小剂量氢氯噻嗪(12.5～25mg/d)的2型糖尿病老年人，单纯收缩期高血压组和非糖尿病高血压组相同，与安慰剂组相比心血管事件发生率均下降34%。利尿剂组血糖水平增高0.51mmok/L安慰剂组增高0.31mmok/L；利尿剂组未明显增加糖尿病新病例；糖尿病患者的冠心病并发症和死亡率的下降程度显著大于非糖尿病患者(54%对23%)。利尿剂组血清胆固醇水平下降0.054mmok/L，安慰剂组下降0.14mmok/L；高胆固醇血症患者冠心病并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平较低者相同；与安慰剂组相比，冠心病事件下降24%。Gress等的前瞻性队列研究的结果也显示，小剂量利尿剂并不增加糖尿病的发生。
多尿是糖尿病的主要症状之一，人们的另一个担忧是利尿剂是否会加重或造成糖尿病的其他损害。从病理生理学的角度，糖尿病的多尿属于高渗性多尿，为肾小球滤过液的渗透压增高，影响水分的重吸收所致。然而，噻嗪类利尿剂是通过在髓襻升支粗段的皮质部和远曲小管前段，抑制Na+、Ck-和水的重吸收，增加肾脏对Na+的排泄而产生利尿作用，显然与糖尿病多尿发生的机制不同。此外，小剂量利尿剂的降压作用与利尿机制有明显不同。噻嗪类应用初期可影响Na+的重吸收，减少血容量和心排出量，连续用药则通过体液和肾脏的反射调节机制，3～9天可重建稳定状态。用药6～8周后利尿剂的降压作用主要靠小动脉平滑肌松弛，使外周阻力下降。临床上表现为维持降压效果而不伴有尿量的增加。
, 百拇医药
UKPDS的重要发现是，对于糖尿病伴高血压患者，严格控制血压可使与糖尿病有关的死亡、脑卒中、心梗、外周血管病等各种心脑血管病事件的下降比严格控制血糖更明显，提示严格降压使糖尿病患者受益更大，甚至比严格控制血糖更重要。
三、药物经济学
我国目前降压药市场上占重要份额的长效钙拮抗剂氨氯地平，按5mg/d的剂量，每人每年药费支出需2242.14元；用药呈明显增长趋势的降压新药缬沙坦(ARB)，按80mg/d的剂量，每年需2883.50元。而氢氯噻嗪按25mg/d计算，每年只需药费7.30元。药品零售价格相差竟高达307～395倍!目前我国有高血压患者1.3亿，如果把5000万患者的药物费用按2000元/人/年计算，每年药品消费将高达1000亿元。中国还是个经济欠发达国家，降压药的选择应从我国大批患者处于农村或低收入家庭的现实情况出发，使患者从降压治疗中获得最重要、最基本的益处，应该说氢氯噻嗪是一个较满意的选择。
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四、严格遵循个体化原则
“合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂”的问题不能简单地用“yes”或“no”来回答。将循证医学的证据应用到临床实践中，必须严格遵循“个体化”的原则。要回答这一问题至少可以从下面几个方面思考：
1. 从病情考虑 糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障碍，显然ACEI和CCB宜首选。但是严重的糖尿病伴糖尿病肾病、肾功能不全(血清肌酐浓度>1.5mg/dk或肌酐清除率<30mk/min)时，由于肾小球滤过率过低，肾小管内药物浓度过低，同时因为内源性酸性物质堆积，竞争性阻滞利尿剂向肾小管内跨膜转运，导致肾脏对利尿剂的反应随肾功能的恶化渐渐丧失，从而使氢氯噻嗪失去了治疗价值。
2.从构建治疗方案的角度考虑 虽然小剂量氢氯噻嗪(12.5～25mg/d)并非禁忌，考虑到某些患者可能对氢氯噻嗪特别敏感，首剂剂量以6.25mg/d为宜，2周后剂量可增加到12.5mg/d。除观察血压、尿量等临床表现外，必要时可监测血钾和血糖的变化，及时纠正低血钾或高血糖。最好采用联合用药的方法，氢氯噻嗪与ACEI的联合用药不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖、血钾恢复正常。在联合用药方案中氢氯噻嗪的剂量以6.25～12.5mg/d为宜。
3.从利尿剂的优势考虑 在美国JNC VI报告和WHO-ISH的高血压指南中均特别推荐(优选)利尿剂用于老年高血压和单纯收缩期高血压患者，因为已有大量循证医学的证据证明利尿剂在降低心脑血管事件的可靠作用，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度考虑，利尿剂具有最佳的成本/效果比，尤其在中国具有特殊的临床意义。, 百拇医药( 西安交通大学第一医院 吕卓人 )
一、用途与剂量
研究证明，利尿剂用于抗高血压治疗和用于利尿治疗的剂量要求不同。12.5mg噻嗪类利尿剂即可使约50%的高血压患者的血压下降，剂量增加到25mg，血压下降者可增加10%～15%；剂量达50mg，有血压反应的增加率不到10%。更重要的是噻嗪类利尿剂的代谢性副作用是剂量依赖性的。SHEP、TOMHS、PACT、PHICOG等多项临床试验均证明，12.5mg噻嗪类利尿剂对肾功正常的高血压患者能有效降压，与大剂量相比还可减少冠心病事件，而代谢的副作用小，安全性好。
合理的联合用药可以最大程度地降低血压，同时使不良反应减少到最低程度。在临床上要严格控制血压，约70%的高血压患者需联合用药。而目前，专家已公认利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用。1993年以来，许多国家的高血压治疗指南将利尿剂列入抗高血压一线药，其重要原因就在于利尿剂剂量下调后其安全性增加。1999年WHO-ISH的高血压治疗指南也推荐：“利尿剂应使用小剂量，氢氯噻嗪和氯噻酮每日最大剂量为25mg，常可用这一剂量的一半或更低。”
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二、循证医学证据
SHEP研究亚组分析显示，使用小剂量氢氯噻嗪(12.5～25mg/d)的2型糖尿病老年人，单纯收缩期高血压组和非糖尿病高血压组相同，与安慰剂组相比心血管事件发生率均下降34%。利尿剂组血糖水平增高0.51mmok/L安慰剂组增高0.31mmok/L；利尿剂组未明显增加糖尿病新病例；糖尿病患者的冠心病并发症和死亡率的下降程度显著大于非糖尿病患者(54%对23%)。利尿剂组血清胆固醇水平下降0.054mmok/L，安慰剂组下降0.14mmok/L；高胆固醇血症患者冠心病并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平较低者相同；与安慰剂组相比，冠心病事件下降24%。Gress等的前瞻性队列研究的结果也显示，小剂量利尿剂并不增加糖尿病的发生。
多尿是糖尿病的主要症状之一，人们的另一个担忧是利尿剂是否会加重或造成糖尿病的其他损害。从病理生理学的角度，糖尿病的多尿属于高渗性多尿，为肾小球滤过液的渗透压增高，影响水分的重吸收所致。然而，噻嗪类利尿剂是通过在髓襻升支粗段的皮质部和远曲小管前段，抑制Na+、Ck-和水的重吸收，增加肾脏对Na+的排泄而产生利尿作用，显然与糖尿病多尿发生的机制不同。此外，小剂量利尿剂的降压作用与利尿机制有明显不同。噻嗪类应用初期可影响Na+的重吸收，减少血容量和心排出量，连续用药则通过体液和肾脏的反射调节机制，3～9天可重建稳定状态。用药6～8周后利尿剂的降压作用主要靠小动脉平滑肌松弛，使外周阻力下降。临床上表现为维持降压效果而不伴有尿量的增加。
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UKPDS的重要发现是，对于糖尿病伴高血压患者，严格控制血压可使与糖尿病有关的死亡、脑卒中、心梗、外周血管病等各种心脑血管病事件的下降比严格控制血糖更明显，提示严格降压使糖尿病患者受益更大，甚至比严格控制血糖更重要。
三、药物经济学
我国目前降压药市场上占重要份额的长效钙拮抗剂氨氯地平，按5mg/d的剂量，每人每年药费支出需2242.14元；用药呈明显增长趋势的降压新药缬沙坦(ARB)，按80mg/d的剂量，每年需2883.50元。而氢氯噻嗪按25mg/d计算，每年只需药费7.30元。药品零售价格相差竟高达307～395倍!目前我国有高血压患者1.3亿，如果把5000万患者的药物费用按2000元/人/年计算，每年药品消费将高达1000亿元。中国还是个经济欠发达国家，降压药的选择应从我国大批患者处于农村或低收入家庭的现实情况出发，使患者从降压治疗中获得最重要、最基本的益处，应该说氢氯噻嗪是一个较满意的选择。
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四、严格遵循个体化原则
“合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂”的问题不能简单地用“yes”或“no”来回答。将循证医学的证据应用到临床实践中，必须严格遵循“个体化”的原则。要回答这一问题至少可以从下面几个方面思考：
1. 从病情考虑 糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障碍，显然ACEI和CCB宜首选。但是严重的糖尿病伴糖尿病肾病、肾功能不全(血清肌酐浓度>1.5mg/dk或肌酐清除率<30mk/min)时，由于肾小球滤过率过低，肾小管内药物浓度过低，同时因为内源性酸性物质堆积，竞争性阻滞利尿剂向肾小管内跨膜转运，导致肾脏对利尿剂的反应随肾功能的恶化渐渐丧失，从而使氢氯噻嗪失去了治疗价值。
2.从构建治疗方案的角度考虑 虽然小剂量氢氯噻嗪(12.5～25mg/d)并非禁忌，考虑到某些患者可能对氢氯噻嗪特别敏感，首剂剂量以6.25mg/d为宜，2周后剂量可增加到12.5mg/d。除观察血压、尿量等临床表现外，必要时可监测血钾和血糖的变化，及时纠正低血钾或高血糖。最好采用联合用药的方法，氢氯噻嗪与ACEI的联合用药不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖、血钾恢复正常。在联合用药方案中氢氯噻嗪的剂量以6.25～12.5mg/d为宜。
3.从利尿剂的优势考虑 在美国JNC VI报告和WHO-ISH的高血压指南中均特别推荐(优选)利尿剂用于老年高血压和单纯收缩期高血压患者，因为已有大量循证医学的证据证明利尿剂在降低心脑血管事件的可靠作用，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度考虑，利尿剂具有最佳的成本/效果比，尤其在中国具有特殊的临床意义。, 百拇医药( 西安交通大学第一医院 吕卓人 )