素
1杨柳明 1赵延龙 1吴志荣 1陈杜芳 1岑卓英 2徐克咸 3危北海 4张万岱 5丛文铭
1广东省廉江市人民医院(524400) 2深圳罗湖人民医院肝病研究中心(518001)
3深圳养和医疗中心(100010) 4第一军医大学南方医院(510015)
5第二军医大学东方肝胆外科医院
摘要 目的：探讨肝活检对转氨酶持续正常的HBV感染的临床意义。方法：在超声定位下，应用活(BAR,USA)和16G穿刺针进行快速肝穿刺，要求穿刺出的肝组织0.8 X17mm。肝组织应用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，由不知临床资料的病理科医生进行盲法阅片。其中180份肝活检送第二军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授复阅。病理诊断按中华医学会传染病寄生虫病学会和肝病学会提出的慢性肝炎分级、分期标准，炎症坏死分级分为GO—G4，纤维化分期分为S0—S4。结果：①病理学改变：全部病例均有不同程度炎症坏死存在无论在HBeAg阳性或阴性病例中，尽管转氨酶升高者肝炎症、纤维化程度方面均较转氨酶正常组严重，但在转氨酶正常的病例中，HBeAg阳性和阴性组中仍分别有5.5%和9.1%的患者炎症坏死分级为C3，分别有3.8%和11.1%的患者纤维化分期为S3，分别有1.6%和4.9%为S4。转氨酶正常患者中，HBeAg阴性病例肝纤维化分期重HBeAg阳性病例。②治疗问题：本组转氨酶正常的患者中有14.6%肝炎症坏死分级为C3，有21.4%纤维化分期为S3一S4。如果单纯依靠转氨酶升高作为治疗的适应症，这一部分病例会失去治疗的机会。本组转氨酶正常患者中HBeAg性/抗HBe组的纤维化程度较之HBeAg性组严重，很可能与前者HBV前C基因突变有关。结论：单纯依靠转氨酶判断疾病活动性是不够的。肝活检在此有不可取代的价值，可作为判断肝病活动性和抗病毒治疗的根据。在转氨酶正常的慢性HBV感染病例，如果肝炎症坏死一纤维化严重，进行适当的处理看来是必要的。
, 百拇医药
乙型肝炎病毒(HBV)感染自然病史认识的深化，抗病毒疗法在慢性乙型肝炎(CHB)治疗的地位已得到确立。但无论是干扰素，抑或新的核苷拟似药如拉米夫定，其适应症均为伴有血清转氨酶升高的CHB，对转氨酶持续正常的HBV感染病例的处理，目前尚无一致看法。对这些病例如何处理?转氨酶持续正常是否意味着预后良好?笔者从1999年12月到2001年4月对慢性HBV感染者452例做了肝活检，通过分析不同转氨酶水平和HBV血清标志物表现患者的肝组织学改变，以探讨肝活检对转氨酶持续正常的HBV感染的临床意义。
材料和方法：
1.病例：全部病例均来自中国中西医结合肝病协作组广东省廉江市人民医院肝病研究基地应诊的
HBV感者。血清HBsAg均为阳性，病程全部超过6个月。有典型急性肝炎表现或病程不足6个月者均除
外。对所有应诊者均无选择地劝其做肝活检。
, 百拇医药
2.方法：在征得患者同意，并签定“手术同意书”后，常规检查外周血血小板、出凝血时间和凝血酶原时间。在超声定位下，应用活检枪(BARD，USA)和16G穿刺针进行快速肝穿刺，要求穿刺出的肝组织0.8 X17mm。
肝组织应用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，由不知临床资料的病理科医生进行盲法阅
片。其中180份肝活检送第二军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授复阅。病理诊断按中华医学会传染病寄生虫病学会和肝病学会提出的慢性肝炎分级、分期标准，炎症坏死分级分为GO--G4，纤维化分期分为S0—S4。
HBV血清学标志HBsAg,HBeAg、抗HBe和抗HBc检测采用酶标法，血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨
酶(AST)测定采用自动生化分析仪检测,常参数上界为40U/Lo转氨酶每隔1个月测定一次，至少3次。
, 百拇医药
3.统计。结果采用统计软件SPSSl0.0FORWINDOWS方差分析。
结 果
1.病情分析：按血清转氨酶(ALT和/或AST)活性和HBsAs/抗HBe阳性与否，452例HBV感染患者分为以下4组：(1)转氨酶正常一HBeAg阳性组183例；(2)转氨酶升高一HBeAg阳性组79例；(3)转氨酶正常一HBeAg阴性/抗HBe阳性组144例；(4)转氨酶升高一HBeAg阴性/抗HBe阳性组46例。4组临床资料如表1，性别、年龄、病程、饮酒史及肥胖者的比例均无明显差异。
表1 CHN分组
±组别
1组
2组
, 百拇医药 3组
4组
5组
病例数
183
79
144
46
性别(男/女)
133/50
58/21
105/39
36/13
, 百拇医药
>0.05
年龄
24±4.6
27±5.9
28±4.1
26±5.2
>0.05
血清ALT/AST
22±6.8
124±12.9
29±9.1
109±8.9
, 百拇医药 HBeAg
+
+
-
-
抗HBe
-
-
+
+
病程
4.6±1.14
5.2±1.25
6.7±1661
, 百拇医药
6.1±1.51
>0.05
饮酒(%)
3.2
3.8
4.9
4.3
>0.05
肥胖(%)
6.6
8.9
5.5
6.5
, 百拇医药
>0.05
2.肝组织学改变：见表2，统计学分析如表3。从2、3可见，所有病例肝内均有炎症、坏死存在。在HBeAg阳性和阴性病例中，转氨酶异常组的炎症分级(G)和纤维化分期(S)均较转氨酶正常组严重(P
组别
例数
炎症分期(%)
纤维化分期(%)
G1
G2
G3
G4
SO
, 百拇医药
S1
S2
S3
S4
(1)
183
109
64
10
0
60
54
53
7
, http://www.100md.com
3
59.6
34.9
5.5
0
36.1
29.5
28.9
3.8
1.6
(2)
79
20
, 百拇医药
50
8
1
15
23
30
9
2
25.3
63.3
10.1
1.3
18.9
29.1
, 百拇医药
37.9
11.4
2.5
(3)
144
84
47
13
0
38
39
44
16
, 百拇医药 7
58.3
32.6
9.1
0
26.4
27.1
30.6
11.1
4.9
(4)
46
9
, 百拇医药 23
12
4
8
25
5
4
19.6
50.2
26.1
4.3
8.7
17.4
54.3
, http://www.100md.com
10.9
8.7
表3肝组织学改变方差分析
炎症分级(G)
纤维化分期(S)
X2
P值
X2
P值
(1)组--(2)组
27.376
0.000
12.028
, http://www.100md.com
0.017
(3)组--(4)组
27.529
0.000
12.583
0.014
(1)组--(3)组
1.605
0.448
11.426
0.022
(2)组--(4)组
, 百拇医药
7.073
0.070
7.716
0.103
本组452例慢性HBV感染患者肝活检结果表明，全部病例均有不同程度炎症坏死存在。无论在HBeAg阳性和阴性病例中，尽管转氨酶升高者在肝脏炎症、纤维化程度方面均较转氨酶正常组严重，但在转氨酶正常的病例中HBeAg阳性和阴性组中仍分别有5.5%和9.1%的患者炎症坏死分级为C3，分别有3.8%和11.1%的患者纤维化分期为S3，分别有1；6%和4.9%为S4。转氨酶正常患者中，HBeAg阴性病例肝纤维化分期重于HBeAg阳性病例。这一结果与在慢性丙型肝炎感染中所做的研究极为相似。Healey等报告42例丙型肝炎感染患者肝组织学，发现尽管严重肝病理学改变较多见于血清转氨酶升高者，但在转氨酶正常的病例中也有47%呈慢性迁延性或活动性肝炎改变。Ksrlagkistis等发现慢性丙型肝炎病毒感染者，不管是否伴有血清转氨酶升高，肝组织均有异常，某些转氨酶正常者肝呈现明显坏死炎症活性。
, http://www.100md.com
临床上对转氨酶正常的HBV感染，一般列为“无症状携带者”，不作为抗病毒治疗对象，但是，这些病例
发生肝硬化和肝癌者不为罕见，已发生肝硬化和肝细胞癌者在病史中不一定有转氨酶升高。显然，如何处理
这部分病例是临床上迫切需要解决的问题。
转氨酶是肝损害的敏感指标，已知HBV感染主要通过免疫机制而导致肝损害，转氨酶升高意味着体内发生免疫清除过程。干扰素能调节免疫，拉米夫定也能逆转CHB患者低下的T细胞反应性，因此在转氨酶升高患者，该两种药物的治疗作用是可以预期的。但问题是，血清转氨酶正常，不一定无肝损害或肝损害轻微，尤其在慢性肝炎患者，转氨酶升高的阳性率常不超过70%。本组转氨酶正常的患者中有14.6%肝炎症坏死分级为C3，有21.4%纤维化分期为S3和S4。Huo等在516例CHB分析了肝硬化发生的危险因素，发现Knodell积分愈高，肝硬化愈易发生。如果单纯依靠转氨酶升高作为治疗的适应症，这一部分病例会失去治疗的机会。近有报告在慢性丙型肝炎转氨酶正常的病例，应用干扰素加利巴韦林有效，且转氨酶不会因该治疗而上升；在转氨酶处于低水平的CHB患者，应用拉米夫定序贯治疗，有一定的疗效。事实上，HBV感染时肝损害发生及其严重度受许多因素影响，HBV基因组特殊(前核心终止密码子，前S2启动密码子)和细胞毒性T淋巴细胞主要免疫表位的突变，均可影n向肝损害的临床经过和严重性。本组转氨酶正常患者中，HBeAg阴性/抗HBe阳性组的肝纤维化程度较于HBeAg阳性组严重，很可能与前HBV前C基因突变有关。因此，单纯依靠转氨酶判断疾病活动性是不够的。肝活检在此有不可取代的价值，可作为判断肝病活动性和抗病毒治疗的根据。在转氨酶正常的慢性HBV感染病例，如果肝炎症坏死一纤维化严重，进行适当的处理看来是必要的。在有肝硬化趋势或已有肝硬化的病例，如果血清HBV—DNA阳性，拉米夫定的应用可能是安全有效的选择。笔者等目前正在对这些病例应用“活血化瘀”中药进行随机双盲对照实验，初步结果是可喜的，最后结论容后报告。, 百拇医药
1广东省廉江市人民医院(524400) 2深圳罗湖人民医院肝病研究中心(518001)
3深圳养和医疗中心(100010) 4第一军医大学南方医院(510015)
5第二军医大学东方肝胆外科医院
摘要 目的：探讨肝活检对转氨酶持续正常的HBV感染的临床意义。方法：在超声定位下，应用活(BAR,USA)和16G穿刺针进行快速肝穿刺，要求穿刺出的肝组织0.8 X17mm。肝组织应用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，由不知临床资料的病理科医生进行盲法阅片。其中180份肝活检送第二军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授复阅。病理诊断按中华医学会传染病寄生虫病学会和肝病学会提出的慢性肝炎分级、分期标准，炎症坏死分级分为GO—G4，纤维化分期分为S0—S4。结果：①病理学改变：全部病例均有不同程度炎症坏死存在无论在HBeAg阳性或阴性病例中，尽管转氨酶升高者肝炎症、纤维化程度方面均较转氨酶正常组严重，但在转氨酶正常的病例中，HBeAg阳性和阴性组中仍分别有5.5%和9.1%的患者炎症坏死分级为C3，分别有3.8%和11.1%的患者纤维化分期为S3，分别有1.6%和4.9%为S4。转氨酶正常患者中，HBeAg阴性病例肝纤维化分期重HBeAg阳性病例。②治疗问题：本组转氨酶正常的患者中有14.6%肝炎症坏死分级为C3，有21.4%纤维化分期为S3一S4。如果单纯依靠转氨酶升高作为治疗的适应症，这一部分病例会失去治疗的机会。本组转氨酶正常患者中HBeAg性/抗HBe组的纤维化程度较之HBeAg性组严重，很可能与前者HBV前C基因突变有关。结论：单纯依靠转氨酶判断疾病活动性是不够的。肝活检在此有不可取代的价值，可作为判断肝病活动性和抗病毒治疗的根据。在转氨酶正常的慢性HBV感染病例，如果肝炎症坏死一纤维化严重，进行适当的处理看来是必要的。
, 百拇医药
乙型肝炎病毒(HBV)感染自然病史认识的深化，抗病毒疗法在慢性乙型肝炎(CHB)治疗的地位已得到确立。但无论是干扰素，抑或新的核苷拟似药如拉米夫定，其适应症均为伴有血清转氨酶升高的CHB，对转氨酶持续正常的HBV感染病例的处理，目前尚无一致看法。对这些病例如何处理?转氨酶持续正常是否意味着预后良好?笔者从1999年12月到2001年4月对慢性HBV感染者452例做了肝活检，通过分析不同转氨酶水平和HBV血清标志物表现患者的肝组织学改变，以探讨肝活检对转氨酶持续正常的HBV感染的临床意义。
材料和方法：
1.病例：全部病例均来自中国中西医结合肝病协作组广东省廉江市人民医院肝病研究基地应诊的
HBV感者。血清HBsAg均为阳性，病程全部超过6个月。有典型急性肝炎表现或病程不足6个月者均除
外。对所有应诊者均无选择地劝其做肝活检。
, 百拇医药
2.方法：在征得患者同意，并签定“手术同意书”后，常规检查外周血血小板、出凝血时间和凝血酶原时间。在超声定位下，应用活检枪(BARD，USA)和16G穿刺针进行快速肝穿刺，要求穿刺出的肝组织0.8 X17mm。
肝组织应用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，由不知临床资料的病理科医生进行盲法阅
片。其中180份肝活检送第二军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授复阅。病理诊断按中华医学会传染病寄生虫病学会和肝病学会提出的慢性肝炎分级、分期标准，炎症坏死分级分为GO--G4，纤维化分期分为S0—S4。
HBV血清学标志HBsAg,HBeAg、抗HBe和抗HBc检测采用酶标法，血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨
酶(AST)测定采用自动生化分析仪检测,常参数上界为40U/Lo转氨酶每隔1个月测定一次，至少3次。
, 百拇医药
3.统计。结果采用统计软件SPSSl0.0FORWINDOWS方差分析。
结 果
1.病情分析：按血清转氨酶(ALT和/或AST)活性和HBsAs/抗HBe阳性与否，452例HBV感染患者分为以下4组：(1)转氨酶正常一HBeAg阳性组183例；(2)转氨酶升高一HBeAg阳性组79例；(3)转氨酶正常一HBeAg阴性/抗HBe阳性组144例；(4)转氨酶升高一HBeAg阴性/抗HBe阳性组46例。4组临床资料如表1，性别、年龄、病程、饮酒史及肥胖者的比例均无明显差异。
表1 CHN分组
±组别
1组
2组
, 百拇医药 3组
4组
5组
病例数
183
79
144
46
性别(男/女)
133/50
58/21
105/39
36/13
, 百拇医药
>0.05
年龄
24±4.6
27±5.9
28±4.1
26±5.2
>0.05
血清ALT/AST
22±6.8
124±12.9
29±9.1
109±8.9
, 百拇医药 HBeAg
+
+
-
-
抗HBe
-
-
+
+
病程
4.6±1.14
5.2±1.25
6.7±1661
, 百拇医药
6.1±1.51
>0.05
饮酒(%)
3.2
3.8
4.9
4.3
>0.05
肥胖(%)
6.6
8.9
5.5
6.5
, 百拇医药
>0.05
2.肝组织学改变：见表2，统计学分析如表3。从2、3可见，所有病例肝内均有炎症、坏死存在。在HBeAg阳性和阴性病例中，转氨酶异常组的炎症分级(G)和纤维化分期(S)均较转氨酶正常组严重(P
组别
例数
炎症分期(%)
纤维化分期(%)
G1
G2
G3
G4
SO
, 百拇医药
S1
S2
S3
S4
(1)
183
109
64
10
0
60
54
53
7
, http://www.100md.com
3
59.6
34.9
5.5
0
36.1
29.5
28.9
3.8
1.6
(2)
79
20
, 百拇医药
50
8
1
15
23
30
9
2
25.3
63.3
10.1
1.3
18.9
29.1
, 百拇医药
37.9
11.4
2.5
(3)
144
84
47
13
0
38
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16
, 百拇医药 7
58.3
32.6
9.1
0
26.4
27.1
30.6
11.1
4.9
(4)
46
9
, 百拇医药 23
12
4
8
25
5
4
19.6
50.2
26.1
4.3
8.7
17.4
54.3
, http://www.100md.com
10.9
8.7
表3肝组织学改变方差分析
炎症分级(G)
纤维化分期(S)
X2
P值
X2
P值
(1)组--(2)组
27.376
0.000
12.028
, http://www.100md.com
0.017
(3)组--(4)组
27.529
0.000
12.583
0.014
(1)组--(3)组
1.605
0.448
11.426
0.022
(2)组--(4)组
, 百拇医药
7.073
0.070
7.716
0.103
本组452例慢性HBV感染患者肝活检结果表明，全部病例均有不同程度炎症坏死存在。无论在HBeAg阳性和阴性病例中，尽管转氨酶升高者在肝脏炎症、纤维化程度方面均较转氨酶正常组严重，但在转氨酶正常的病例中HBeAg阳性和阴性组中仍分别有5.5%和9.1%的患者炎症坏死分级为C3，分别有3.8%和11.1%的患者纤维化分期为S3，分别有1；6%和4.9%为S4。转氨酶正常患者中，HBeAg阴性病例肝纤维化分期重于HBeAg阳性病例。这一结果与在慢性丙型肝炎感染中所做的研究极为相似。Healey等报告42例丙型肝炎感染患者肝组织学，发现尽管严重肝病理学改变较多见于血清转氨酶升高者，但在转氨酶正常的病例中也有47%呈慢性迁延性或活动性肝炎改变。Ksrlagkistis等发现慢性丙型肝炎病毒感染者，不管是否伴有血清转氨酶升高，肝组织均有异常，某些转氨酶正常者肝呈现明显坏死炎症活性。
, http://www.100md.com
临床上对转氨酶正常的HBV感染，一般列为“无症状携带者”，不作为抗病毒治疗对象，但是，这些病例
发生肝硬化和肝癌者不为罕见，已发生肝硬化和肝细胞癌者在病史中不一定有转氨酶升高。显然，如何处理
这部分病例是临床上迫切需要解决的问题。
转氨酶是肝损害的敏感指标，已知HBV感染主要通过免疫机制而导致肝损害，转氨酶升高意味着体内发生免疫清除过程。干扰素能调节免疫，拉米夫定也能逆转CHB患者低下的T细胞反应性，因此在转氨酶升高患者，该两种药物的治疗作用是可以预期的。但问题是，血清转氨酶正常，不一定无肝损害或肝损害轻微，尤其在慢性肝炎患者，转氨酶升高的阳性率常不超过70%。本组转氨酶正常的患者中有14.6%肝炎症坏死分级为C3，有21.4%纤维化分期为S3和S4。Huo等在516例CHB分析了肝硬化发生的危险因素，发现Knodell积分愈高，肝硬化愈易发生。如果单纯依靠转氨酶升高作为治疗的适应症，这一部分病例会失去治疗的机会。近有报告在慢性丙型肝炎转氨酶正常的病例，应用干扰素加利巴韦林有效，且转氨酶不会因该治疗而上升；在转氨酶处于低水平的CHB患者，应用拉米夫定序贯治疗，有一定的疗效。事实上，HBV感染时肝损害发生及其严重度受许多因素影响，HBV基因组特殊(前核心终止密码子，前S2启动密码子)和细胞毒性T淋巴细胞主要免疫表位的突变，均可影n向肝损害的临床经过和严重性。本组转氨酶正常患者中，HBeAg阴性/抗HBe阳性组的肝纤维化程度较于HBeAg阳性组严重，很可能与前HBV前C基因突变有关。因此，单纯依靠转氨酶判断疾病活动性是不够的。肝活检在此有不可取代的价值，可作为判断肝病活动性和抗病毒治疗的根据。在转氨酶正常的慢性HBV感染病例，如果肝炎症坏死一纤维化严重，进行适当的处理看来是必要的。在有肝硬化趋势或已有肝硬化的病例，如果血清HBV—DNA阳性，拉米夫定的应用可能是安全有效的选择。笔者等目前正在对这些病例应用“活血化瘀”中药进行随机双盲对照实验，初步结果是可喜的，最后结论容后报告。, 百拇医药