临床病例讨论——致死性播散性肺烟曲霉菌病
病历摘要
2例患儿为孪生兄弟，6岁，病史非常相似，同时因“间断发热20天，加重伴咳嗽8天”入院。入院前20天，两患儿受凉后出现发热，体温37～39℃，以午后、夜间为著，伴有精神、食欲差，盗汗，无明显咳嗽。当地就诊X线提示为肺炎，结核待除外。给予头孢唑林、青霉素、庆大霉素等治疗，效果不佳。入院前8天，上述症状加重，出现咳嗽，体温最高39℃，当地复查胸片诊为“血行播散型肺结核”，予异烟肼、利福平、乙酰水杨酸及地塞米松治疗，同时应用头孢哌酮(先锋必)，治疗1周无效，转来我院。
两患儿既往体健，否认结核病接触史。
入院查体 两患儿体重分别为14 kg和15 kg，发育营养较差，精神萎靡，呼吸急促60次/分左右，皮肤弹性稍差，卡介苗瘢痕(+)，颈部、颌下、耳后、腋窝、腹股沟可及黄豆大小的淋巴结，质中，活动，无触痛。方颅，咽充血，轻度串珠肋。双肺未闻及罗音。双胎A肝肋下3 cm，剑下4 cm，双胎B肝肋下及剑下未触及。
, 百拇医药
实验室检查 两患儿外周血白细胞>40×109/L，中性80%～81%，淋巴12%～15%，单核5%～7%；，血沉分别为95 mm/h和69 mm/h；纯蛋白衍生物(PPD)1 u、5 u均阴性。 X线胸片(见图2)：双肺弥漫粟粒影，右上肺部分融合成片，侧位肺门区可见数个结节影；印象：双肺弥漫粟粒影，粟粒型肺结核可能性大，病灶融合，干酪性肺炎。胸部CT(图1)：双肺广泛分布针尖大小粟粒高密度影，其中可见数毫米大小的、边缘呈毛刺状的小结节状影，中上肺野融合成大小不等的圆环高密度影，可见清晰支气管充气影，其中散在分布小泡状低密度透亮影。印象：两肺广泛间质实质浸润。两患儿血IgG、IgA均正常，IgM分别为327 IU/dk 和252 IU/dk(正常80～198 IU/dk)，IgE分别为187 IU/mk和188 IU/mk(正常<50 IU/mk。CD系列：CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56正常。结核抗体阴性；两次胃液找结核菌，均未找到。入院时血、痰、脑脊液细菌培养(-)。双胎A血CRP为160 mg/L。
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图1
图2
诊治经过
入院后，两患儿初诊为＂急性粟粒型肺结核＂，给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素及激素治疗后，高热仍不退，先后加用罗红霉素、阿莫西林(安美汀)、克拉霉素、阿昔洛韦等均无效。双胎A在住院第12天出现喘憋、胸闷、剧咳，肺部出现细湿罗音；第13天肺部出现大量湿罗音，伴有呻吟、三凹征。X线片示(图3)病变加重，透光差，大片融合。转入ICU病房后联合应用抗菌、抗结核、抗病毒、抗真菌(氟康唑)和抗卡氏肺囊虫药物，并予机械通气等处理，病情无好转。最终死于呼吸循环衰竭。气管插管吸出物培养：烟曲霉菌阳性。
图3
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双胎A死后尸检显示：双肺遍布密集的大小不等的灰白结节，直径0.3～1 cm，表面覆有少量灰白色渗出物。剖面见支气管腔内灰白色脓性物，双肺实变，质韧，弥漫分布密集的灰白色坏死灶，直径0.5～1 cm，以右上叶、左下叶为著。镜下可见支气管、细支气管内大量坏死物，大量单核细胞、淋巴细胞及脱落上皮细胞，双肺弥漫性实变，可见大小不等弥漫分布的坏死灶及增生肉芽组织，部分坏死灶内可见菌丝孢子，PAS染色菌丝孢子阳性，抗酸染色阴性，肺泡腔内有灶状多核巨细胞反应，部分肺血管扩张有血栓形成。印象：双肺弥漫性曲霉菌性支气管炎及支气管肺炎。最后诊断为侵袭性肺曲霉菌病。
双胎B抗结核治疗后，症状无好转，持续高热，剧烈咳嗽。于住院第16天气促加重，发绀，加用笨唑西林、氨苄西林、复方磺胺甲唑及氟康唑联合用药，效果不佳。住院第21天病情进一步恶化，肺部出现罗音，患儿烦躁，有三凹征，血气分析提示呼吸衰竭。遂转入ICU病房，抗感染的同时予机械通气。因两患儿临床表现极为相似，在双胎A尸检确定为肺烟曲霉菌感染后，双胎B亦考虑为曲霉菌感染，立即给予二性霉素B静点，伊曲康唑口服，共两天。终因病情进行性加重，抢救无效死亡。
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病例讨论
申昆玲医师：近年来，深部真菌感染在许多国家都呈上升趋势，曲霉菌病是继念珠菌后第二位的人类机会性真菌感染。在北京儿童医院1983年2月至1999年11月的16年间，1000例尸检病人中发现深部真菌感染者18例，占1.8%。其中1983年2月至1996年12月间 深部真菌感染率为1.35 %；1997年1月至1999年10月间，深部真菌感染率为13.9 %；较前者明显增多。18例中曲霉菌感染共有11例，肺脏受累者10例。
曾津津医师：肺部曲霉菌感染常见的类型有：侵袭性曲霉菌病、半侵袭性曲霉菌病、霉菌球、过敏性曲霉菌病以及梗阻性支气管曲霉菌病。侵袭性肺曲霉菌病可经血管或经气道侵入，二者临床症状相似，最初都有发热、咳嗽及进行性呼吸困难。在X线片上，前者表现为以胸膜为底的楔形损害，并有空洞形成，伴或不伴空洞的结节影、空洞壁或薄或厚，以及肺泡实变融合成小结节也是典型的表现，也可有肺不张表现；CT的典型征象是毛玻璃状的光晕环，该晕影在病理上为出血性坏死。气道吸入病原所致的侵袭性曲霉菌感染病变在CT上没有特异性，与细菌、支原体和病毒感染所致的毛细支气管炎、支气管肺炎相似。
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双胎A在症状、体征及X线片方面，与粟粒型肺结核极为相似，但是经抗结核治疗后病情进展仍非常迅速，10天左右即发展为广泛间质实质病变，大片融合。这在结核病中较为少见，因此，在缺乏确定的结核感染证据或按结核治疗无效时，一定要与其他疾病鉴别，除侵袭性肺曲霉菌病外，还应与巨细胞病毒(CMV)肺炎、郎格罕组织细胞增多症、肺含铁血黄素沉着症以及肺部淋巴瘤等鉴别。
何乐健医师：曲霉菌在全球分布很广，分为151个种18个群，而能引起人类感染的不到20种，其中以烟曲霉菌最常见，可引起近90%的侵袭性曲霉菌病(IA)。
在曲霉菌中，烟曲霉菌生长速度最快，人体内生理水平的氢化可的松能加速烟曲霉菌和黄曲霉菌的生长速度，这是曲霉菌病进展速度快的决定因素。曲霉菌孢子体积小，直径3～5 μm，使其能够深入肺脏，而且烟曲霉菌能粘附在气道上，释放多种酶，使肺脏上皮细胞脱落，炎症前细胞因子释放，减少巨噬细胞和中性吞噬细胞的数量并使之凋亡。该两患儿发病后进展迅速，一方面与烟曲霉菌毒力较强有关，另一方面则可能与病后皮质类固醇激素的应用有一定的关系。
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刘小灵医师：IA多为散发，不同的基础疾病其发病率不同，感染后80%～90%的病人有肺脏受累。IA常见于以下病人：中性粒细胞减少和功能降低，应用细胞毒药物、皮质激素，长期应用抗生素，营养不良，骨髓移植或干细胞移植，移植物抗宿主病，以及一些基础疾病如血液系统肿瘤、细胞免疫功能异常的病毒感染性疾病如AIDS、慢性肉芽肿病等。有学者指出，在中性粒细胞减少时间达到1个月以上的病人，IA的发病率可达70%。卡氏肺囊虫和巨细胞病毒感染也是侵袭性肺曲霉菌病的易感因素。
机体免疫功能正常的人，长时间暴露于存在大量曲霉孢子的环境中，吸入孢子数超出人体防御系统的极限，也可引起侵袭性肺部感染。
此双胎兄弟IgG水平和T细胞亚类都无降低，未发现体液或T细胞免疫功能异常，但是入院时外周血白细胞显著增高，不能除外白细胞吞噬功能异常。两患儿体重较正常同龄儿低25%以上，提示营养不良，可能为易感因素。另外，患儿来自农村，其居住附近有一面粉厂，邻近的小河里漂浮有大量的发霉物质，病前两患儿曾经常在发霉的草堆附近玩耍，因而有接触病原体的可能。
, 百拇医药
江载芳教授：IA诊断较困难，确诊主要靠组织学检查见到典型的菌丝及曲霉菌的培养阳性。
除了培养，诊断IA的其他方法有抗原、抗体检测，真菌的代谢产物——(1→3)-β-D-葡聚糖检测以及PCR扩增检测曲霉菌保守序列。乳甘露糖是曲霉菌的一种多糖抗原，可通过乳胶凝集试验和ELISA法检测，用于高危人群的早期诊断。Maertens等在长期中性粒细胞减少和干细胞移植病人中监测循环乳甘露糖的浓度，敏感性和特异性分别为89.7%和98.1%，阳性预计值和阴性预计值分别为 87.5%和98.4%。血清(1→3)-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分，不仅可用于早期诊断深部真菌感染，还可监测其血浆中含量变化以提示患者对抗真菌药治疗的反应。Kawamura等报告，PCR检测真菌高度保守特异性rDNA片段的敏感性较高，实时PCR也用于检测烟曲霉菌DNA。
治疗
申昆玲医师：目前，治疗曲霉菌的药物主要有两种：两性霉素B和伊曲康唑，氟康唑往往无效。两性霉素B治疗总有效率为34%。近年来用于临床的脂类形式两性霉素B的疗效与两性霉素B相同，其肾脏副作用相对少，主要有三种类型： ABLC、ABCD和AmBisome，后者为真正脂质体的两性霉素B。其有效率为42%～66%。对于年龄较大儿童及成人，如果肾功能不全较严重，或正在应用环孢菌素治疗或对两性霉素B不耐受或足量两性霉素B治疗病情仍在进展，则考虑应用脂质体两性霉素B。脂质体两性霉素B用于患侵袭性曲霉菌感染病人的有效率为56%。对于早产儿包括≤6个月的极低出生体重儿也有效，该药剂量≤5 mg/kg/d时是安全的，而且可被很好地耐受。快速进展的病人，一线药物无效预示着病死的可能性大。体外实验发现，烟曲霉菌对伊曲康唑有耐药现象，不同种类曲霉菌对该药敏感性不同；动物实验发现烟曲霉菌在体内对两性霉素B有耐药。
5-氟胞嘧啶的应用虽还有争议，但它与两性霉素B联合应用已广泛而成功地用于严重的深部真菌病，特别是对有中枢神经系统受累者。
转归
江载芳教授：侵袭性肺曲霉菌病病人的生存有赖于早期诊断和及时的治疗。Abbasi等指出，在免疫抑制的IA病人中，有肺脏受累的曲霉菌感染要比没有肺脏受累的预后差得多，生存率前者不到3%，而后者可达40%。, 百拇医药(殷菊 申昆玲)
2例患儿为孪生兄弟，6岁，病史非常相似，同时因“间断发热20天，加重伴咳嗽8天”入院。入院前20天，两患儿受凉后出现发热，体温37～39℃，以午后、夜间为著，伴有精神、食欲差，盗汗，无明显咳嗽。当地就诊X线提示为肺炎，结核待除外。给予头孢唑林、青霉素、庆大霉素等治疗，效果不佳。入院前8天，上述症状加重，出现咳嗽，体温最高39℃，当地复查胸片诊为“血行播散型肺结核”，予异烟肼、利福平、乙酰水杨酸及地塞米松治疗，同时应用头孢哌酮(先锋必)，治疗1周无效，转来我院。
两患儿既往体健，否认结核病接触史。
入院查体 两患儿体重分别为14 kg和15 kg，发育营养较差，精神萎靡，呼吸急促60次/分左右，皮肤弹性稍差，卡介苗瘢痕(+)，颈部、颌下、耳后、腋窝、腹股沟可及黄豆大小的淋巴结，质中，活动，无触痛。方颅，咽充血，轻度串珠肋。双肺未闻及罗音。双胎A肝肋下3 cm，剑下4 cm，双胎B肝肋下及剑下未触及。
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实验室检查 两患儿外周血白细胞>40×109/L，中性80%～81%，淋巴12%～15%，单核5%～7%；，血沉分别为95 mm/h和69 mm/h；纯蛋白衍生物(PPD)1 u、5 u均阴性。 X线胸片(见图2)：双肺弥漫粟粒影，右上肺部分融合成片，侧位肺门区可见数个结节影；印象：双肺弥漫粟粒影，粟粒型肺结核可能性大，病灶融合，干酪性肺炎。胸部CT(图1)：双肺广泛分布针尖大小粟粒高密度影，其中可见数毫米大小的、边缘呈毛刺状的小结节状影，中上肺野融合成大小不等的圆环高密度影，可见清晰支气管充气影，其中散在分布小泡状低密度透亮影。印象：两肺广泛间质实质浸润。两患儿血IgG、IgA均正常，IgM分别为327 IU/dk 和252 IU/dk(正常80～198 IU/dk)，IgE分别为187 IU/mk和188 IU/mk(正常<50 IU/mk。CD系列：CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56正常。结核抗体阴性；两次胃液找结核菌，均未找到。入院时血、痰、脑脊液细菌培养(-)。双胎A血CRP为160 mg/L。
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图1
图2
诊治经过
入院后，两患儿初诊为＂急性粟粒型肺结核＂，给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素及激素治疗后，高热仍不退，先后加用罗红霉素、阿莫西林(安美汀)、克拉霉素、阿昔洛韦等均无效。双胎A在住院第12天出现喘憋、胸闷、剧咳，肺部出现细湿罗音；第13天肺部出现大量湿罗音，伴有呻吟、三凹征。X线片示(图3)病变加重，透光差，大片融合。转入ICU病房后联合应用抗菌、抗结核、抗病毒、抗真菌(氟康唑)和抗卡氏肺囊虫药物，并予机械通气等处理，病情无好转。最终死于呼吸循环衰竭。气管插管吸出物培养：烟曲霉菌阳性。
图3
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双胎A死后尸检显示：双肺遍布密集的大小不等的灰白结节，直径0.3～1 cm，表面覆有少量灰白色渗出物。剖面见支气管腔内灰白色脓性物，双肺实变，质韧，弥漫分布密集的灰白色坏死灶，直径0.5～1 cm，以右上叶、左下叶为著。镜下可见支气管、细支气管内大量坏死物，大量单核细胞、淋巴细胞及脱落上皮细胞，双肺弥漫性实变，可见大小不等弥漫分布的坏死灶及增生肉芽组织，部分坏死灶内可见菌丝孢子，PAS染色菌丝孢子阳性，抗酸染色阴性，肺泡腔内有灶状多核巨细胞反应，部分肺血管扩张有血栓形成。印象：双肺弥漫性曲霉菌性支气管炎及支气管肺炎。最后诊断为侵袭性肺曲霉菌病。
双胎B抗结核治疗后，症状无好转，持续高热，剧烈咳嗽。于住院第16天气促加重，发绀，加用笨唑西林、氨苄西林、复方磺胺甲唑及氟康唑联合用药，效果不佳。住院第21天病情进一步恶化，肺部出现罗音，患儿烦躁，有三凹征，血气分析提示呼吸衰竭。遂转入ICU病房，抗感染的同时予机械通气。因两患儿临床表现极为相似，在双胎A尸检确定为肺烟曲霉菌感染后，双胎B亦考虑为曲霉菌感染，立即给予二性霉素B静点，伊曲康唑口服，共两天。终因病情进行性加重，抢救无效死亡。
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病例讨论
申昆玲医师：近年来，深部真菌感染在许多国家都呈上升趋势，曲霉菌病是继念珠菌后第二位的人类机会性真菌感染。在北京儿童医院1983年2月至1999年11月的16年间，1000例尸检病人中发现深部真菌感染者18例，占1.8%。其中1983年2月至1996年12月间 深部真菌感染率为1.35 %；1997年1月至1999年10月间，深部真菌感染率为13.9 %；较前者明显增多。18例中曲霉菌感染共有11例，肺脏受累者10例。
曾津津医师：肺部曲霉菌感染常见的类型有：侵袭性曲霉菌病、半侵袭性曲霉菌病、霉菌球、过敏性曲霉菌病以及梗阻性支气管曲霉菌病。侵袭性肺曲霉菌病可经血管或经气道侵入，二者临床症状相似，最初都有发热、咳嗽及进行性呼吸困难。在X线片上，前者表现为以胸膜为底的楔形损害，并有空洞形成，伴或不伴空洞的结节影、空洞壁或薄或厚，以及肺泡实变融合成小结节也是典型的表现，也可有肺不张表现；CT的典型征象是毛玻璃状的光晕环，该晕影在病理上为出血性坏死。气道吸入病原所致的侵袭性曲霉菌感染病变在CT上没有特异性，与细菌、支原体和病毒感染所致的毛细支气管炎、支气管肺炎相似。
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双胎A在症状、体征及X线片方面，与粟粒型肺结核极为相似，但是经抗结核治疗后病情进展仍非常迅速，10天左右即发展为广泛间质实质病变，大片融合。这在结核病中较为少见，因此，在缺乏确定的结核感染证据或按结核治疗无效时，一定要与其他疾病鉴别，除侵袭性肺曲霉菌病外，还应与巨细胞病毒(CMV)肺炎、郎格罕组织细胞增多症、肺含铁血黄素沉着症以及肺部淋巴瘤等鉴别。
何乐健医师：曲霉菌在全球分布很广，分为151个种18个群，而能引起人类感染的不到20种，其中以烟曲霉菌最常见，可引起近90%的侵袭性曲霉菌病(IA)。
在曲霉菌中，烟曲霉菌生长速度最快，人体内生理水平的氢化可的松能加速烟曲霉菌和黄曲霉菌的生长速度，这是曲霉菌病进展速度快的决定因素。曲霉菌孢子体积小，直径3～5 μm，使其能够深入肺脏，而且烟曲霉菌能粘附在气道上，释放多种酶，使肺脏上皮细胞脱落，炎症前细胞因子释放，减少巨噬细胞和中性吞噬细胞的数量并使之凋亡。该两患儿发病后进展迅速，一方面与烟曲霉菌毒力较强有关，另一方面则可能与病后皮质类固醇激素的应用有一定的关系。
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刘小灵医师：IA多为散发，不同的基础疾病其发病率不同，感染后80%～90%的病人有肺脏受累。IA常见于以下病人：中性粒细胞减少和功能降低，应用细胞毒药物、皮质激素，长期应用抗生素，营养不良，骨髓移植或干细胞移植，移植物抗宿主病，以及一些基础疾病如血液系统肿瘤、细胞免疫功能异常的病毒感染性疾病如AIDS、慢性肉芽肿病等。有学者指出，在中性粒细胞减少时间达到1个月以上的病人，IA的发病率可达70%。卡氏肺囊虫和巨细胞病毒感染也是侵袭性肺曲霉菌病的易感因素。
机体免疫功能正常的人，长时间暴露于存在大量曲霉孢子的环境中，吸入孢子数超出人体防御系统的极限，也可引起侵袭性肺部感染。
此双胎兄弟IgG水平和T细胞亚类都无降低，未发现体液或T细胞免疫功能异常，但是入院时外周血白细胞显著增高，不能除外白细胞吞噬功能异常。两患儿体重较正常同龄儿低25%以上，提示营养不良，可能为易感因素。另外，患儿来自农村，其居住附近有一面粉厂，邻近的小河里漂浮有大量的发霉物质，病前两患儿曾经常在发霉的草堆附近玩耍，因而有接触病原体的可能。
, 百拇医药
江载芳教授：IA诊断较困难，确诊主要靠组织学检查见到典型的菌丝及曲霉菌的培养阳性。
除了培养，诊断IA的其他方法有抗原、抗体检测，真菌的代谢产物——(1→3)-β-D-葡聚糖检测以及PCR扩增检测曲霉菌保守序列。乳甘露糖是曲霉菌的一种多糖抗原，可通过乳胶凝集试验和ELISA法检测，用于高危人群的早期诊断。Maertens等在长期中性粒细胞减少和干细胞移植病人中监测循环乳甘露糖的浓度，敏感性和特异性分别为89.7%和98.1%，阳性预计值和阴性预计值分别为 87.5%和98.4%。血清(1→3)-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分，不仅可用于早期诊断深部真菌感染，还可监测其血浆中含量变化以提示患者对抗真菌药治疗的反应。Kawamura等报告，PCR检测真菌高度保守特异性rDNA片段的敏感性较高，实时PCR也用于检测烟曲霉菌DNA。
治疗
申昆玲医师：目前，治疗曲霉菌的药物主要有两种：两性霉素B和伊曲康唑，氟康唑往往无效。两性霉素B治疗总有效率为34%。近年来用于临床的脂类形式两性霉素B的疗效与两性霉素B相同，其肾脏副作用相对少，主要有三种类型： ABLC、ABCD和AmBisome，后者为真正脂质体的两性霉素B。其有效率为42%～66%。对于年龄较大儿童及成人，如果肾功能不全较严重，或正在应用环孢菌素治疗或对两性霉素B不耐受或足量两性霉素B治疗病情仍在进展，则考虑应用脂质体两性霉素B。脂质体两性霉素B用于患侵袭性曲霉菌感染病人的有效率为56%。对于早产儿包括≤6个月的极低出生体重儿也有效，该药剂量≤5 mg/kg/d时是安全的，而且可被很好地耐受。快速进展的病人，一线药物无效预示着病死的可能性大。体外实验发现，烟曲霉菌对伊曲康唑有耐药现象，不同种类曲霉菌对该药敏感性不同；动物实验发现烟曲霉菌在体内对两性霉素B有耐药。
5-氟胞嘧啶的应用虽还有争议，但它与两性霉素B联合应用已广泛而成功地用于严重的深部真菌病，特别是对有中枢神经系统受累者。
转归
江载芳教授：侵袭性肺曲霉菌病病人的生存有赖于早期诊断和及时的治疗。Abbasi等指出，在免疫抑制的IA病人中，有肺脏受累的曲霉菌感染要比没有肺脏受累的预后差得多，生存率前者不到3%，而后者可达40%。, 百拇医药(殷菊 申昆玲)