紫杉类药物在乳腺癌化疗中的地位和临床研究进展
江泽飞 军事医学科学院307医院肿瘤中心副主任医师、乳癌科副主任美国临床肿瘤学会ASCO会员，中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员。从事肿瘤内科临床及基础研究工作15年，专业重点为乳腺癌临床研究。在乳腺癌化疗、内分泌治疗和生物治疗方面有丰富的临床经验，在国内外学术杂志上发表文章120篇，参加多项国际协作抗癌新药临床研究。曾于1999年10月至2001年9月在美国City of Hope国家医学中心从事客座研究。曾应邀在纽约州立大学长岛癌症研究院作专场学术报告。2001年回国后，致力于结合临床具体情况，引入国际最新治疗理念，开展乳腺癌临床研究。经常应邀在国内外学术会议上，就乳腺癌为主的肿瘤治疗和研究新进展作专题学术报告。
乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，2002年全球新发病100万例。在北京、上海等大城市，乳腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率之首。与此同时，乳腺癌化疗新药不断研制成功疗效明显提高。二十世纪七十年代，乳腺癌化疗药物以环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶(5FU)等非蒽环类药物为主；八十年代以阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)的蒽环类联合化疗为代表；九十年代紫杉类药物的问世被称为肿瘤化疗的重大突破 其代表药物是紫杉醇(T，泰素，packitaxek)和多西紫杉醇。研究结果表明，紫杉类治疗乳腺癌效果较好。1994年美国食品与药物管理局FDA批准紫杉醇用于治疗复发转移的乳腺癌，2000年批准用于早期乳腺癌术后的辅助治疗。紫杉醇一线治疗复发转移乳腺癌的有效率为32%～60%，对既往采用蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌的有效率为21%～32%。在国际多中心的临床试验中，作为一线治疗，显示了紫杉醇与ADM、CTX+甲氨蝶呤+5FU(CMF)相同的疗效，而紫杉醇和ADM联合方案显示出优于ADM+CTX(AC)的联合化疗。
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自1994年以来北京307医院曾先后用过国内外多家药厂生产的紫杉醇，以治疗复发转移乳腺癌其剂量为175
mg/m2，3周为1个周期有效率为42.9%～63.6%。国外文献报道在复发转移乳腺癌一线联合治疗中 紫杉醇加蒽环类药物的有效率可高达94% 且有41%的完全缓解率。
紫杉类每周方案可作用于具有不同增殖动力学的肿瘤细胞，剂量密度增加，更易于与其他化疗药配伍。每周方案显示出较高的疗效，急性毒性明显降低，是一种安全有效而低毒的方案。但也要注意每周方案的累积不良反应，如疲劳、乏力和神经病变。
紫杉类药物可以上调胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)活性，而TP是新一代口服氟嘧啶类药物卡培他滨的关键酶，所以紫杉类与卡培他滨有抗癌协同作用。2001年美国FDA批准，在复发转移乳腺癌蒽环类耐药后，应用卡培他滨联合多西紫杉醇治疗。全世界75个中心进行的开放随机试验结果显示，与单药多西紫杉醇组相比，联合化疗组疾病进展时间及总生存率显著提高。另外一项多中心Ⅲ期临床试验，采用多西紫杉醇75
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mg/m2联合卡培他滨与单药多西紫杉醇100
mg/m2进行比较，死亡危险减少23%，中位生存期延长3个月，差异显著。
紫杉类+蒽环类(AT)联合化疗成为治疗乳腺癌的最有效方案之一。
在使用蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌患者中，紫杉类与长春瑞宾合用、紫杉类与铂类合用均显示出联合治疗的更高疗效。紫杉类与吉西他滨合用成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择方案。我们曾于2001年9月至2002年11月，采用紫杉醇加吉西他滨或多西紫杉醇加吉西他滨，每3周1次，联合治疗蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌患者。在23例实际治疗1～10个周期(中位数为4个周期)的患者中有21例可评价疗效，其中部分缓解(PR)47.6%(10/21例)，达PR的时间为2～5个周期(中位数为4个周期)， 8例治疗后病情稳定(SD)，治疗周期数3～8个周期(中位数为4个周期)。
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2000年美国FDA批准单克隆抗体曲妥珠单抗治疗表皮生长因子2(HER2)过表达的复发转移乳腺癌，紫杉类药物与赫赛汀的联合应用成为临床研究热点之一。泰素与曲妥珠单抗合用可获得更高有效率，更长缓解期。H0648注册试验显示，泰素加曲妥珠单抗的有效率为38%，且不明显增加心脏毒性。多西紫杉醇与曲妥珠单抗的体外协同作用更为显著，已有国际临床试验联合应用多西紫杉醇与曲妥珠单抗有更好的效果。在Burris等人的研究中，多西紫杉醇75
mg/m2/3w，曲妥珠单抗2 mg/kg/w，44%的患者获得了临床缓解，中位疾病进展时间(TTP)超过6个月。Francisco等报告了每周联合方案的研究结果，多西紫杉醇35
mg/m2，曲妥珠单抗首剂4 mg/kg，后续2 mg/kg，连续应用3周，休息1周。在HER2过表达的复转转移乳腺癌(MBC)患者中63%病情缓解，83%临床获益，耐受性良好，毒性反应与应用多西紫杉醇单药者类似。
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总之，在复发转移乳腺癌的治疗中，对蒽环类耐药者单用紫杉类治疗有效，每周方案的效果可能比每三周方案更好，且毒性更低，紫杉类药物与其他药物联合应用疗效更好。
乳腺癌术后辅助化疗，已从非蒽环类的CMF发展到含蒽环类的AC或CTX+ADM+5FU(CAF)，继而发展到含紫杉类的AT/T+ADM+5FU(TAC)或先用AC后用T。1998年发表在Lancet上的回顾性文章，肯定了早期乳腺癌术后用CMF辅助化疗可以使复发风险降低24%，死亡风险降低13%。在CMF的基础上加蒽环类，能使复发风险再降低12%，死亡风险再降低11%。紫杉类用于早期乳腺癌术后辅助化疗的临床试验从1994年开展，研究目的主要有：①在蒽环类基础上加用紫杉类治疗是否更有效；②紫杉类是否可以代替蒽环类；③采用紫杉类与蒽环类联合治疗是否更有效。
国际多中心研究CALGB 9344，比较了AC联合化疗后加或不加泰素，对腋淋巴结阳性乳腺癌术后辅助治疗的效果。从1994年5月至1999年4月，共有3121例患者入组，并首先将其分为三组，采用不同剂量的阿霉素联合化疗：ACADM 60
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mg/m2和CTX 600 mg/m2、AC(ADM 75
mg/m2和CTX 600 mg/m2)和AC(ADM 90
mg/m2和CTX 600 mg/m2)，共4个周期后，再随机分为加泰素175
mg/m2或不加泰素组；激素受体阳性患者常规加用三苯氧胺，每天20 mg 连用5年。随访结果显示，不同剂量的ADM之间5年无病生存率无显著差异。2年中位随访结果显示，AC化疗后加用泰素的复发风险下降26%，死亡风险下降22%。但2000年11月美国国立卫生研究院(NIH)讨论乳腺癌辅助治疗基本共识时，随访的结果是加用泰素后复发和死亡风险的下降并无显著意义。所以与会专家当时认为，尽管紫杉类是目前治疗复发转移乳腺癌最有效的药物之一，但腋淋巴结阳性患者在AC化疗后再加用紫杉类药物辅助化疗的效果尚不肯定，尚无证据支持腋淋巴结阴性的患者需要用紫杉类药物。
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CALGB 9344的分层分析显示 在雌激素受体(ER)阴性或不明组加用泰素的效果更好，而ER阳性组由于常规服用5年三苯氧胺(TAM)，加用泰素的效果并不明显。2003年3月，发表在临床肿瘤学(JCO)杂志上的中位随访69个月的最新研究结果显示，在标准AC 4个周期后加用泰素治疗的复发风险下降17%，死亡风险下降18%，从而确定了泰素在早期乳腺癌辅助治疗中的地位。
CALGB 9741临床研究比较了腋淋巴结阳性乳腺癌术后泰素辅助治疗中，不同用法的疗效。试验分为四组：
1.常规序贯组：ADM 3周1次，4个周期→泰素3周1次，4个周期→CTX 3周1次，4个周期。
2.密集序贯组：ADM 2周1次，4个周期→泰素2周1次，4个周期→CTX 2周1次，4个周期。每周期化疗后加用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF，惠尔血)。
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3. 常规联合组：AC 3周1次，4个周期→泰素3周1次，4个周期。
4. 密集联合组：AC 2周1次，4个周期 → 泰素2周1次，4个周期。
化疗药物剂量：ADM 60 mg/m2、CTX 600
mg/m2、紫杉醇 175 mg/m2
3h内滴注。入选病例T0～3N1～2M0，手术切除(根治术或保乳术)，化疗前外周血中性粒细胞计数≥1109/L，绝经前ER(+)，绝经后无论激素受体状态如何，化疗结束后12周内给予TAM 20 mg/d。1997年9月至1999年3月共2005例病人入组。四组一般情况均具可比性。
对4年无瘤生存率和总生存期的分析显示，两周一次的密集化疗组优于三周一次的常规间隙化疗组。多变量Cox分析显示，密集化疗比常规间隙化疗无瘤生存风险下降26%(P＝0.010)，死亡风险下降31%(P＝0.031)，而同为密集化疗或常规间隙化疗的序贯和联合用药疗效并无显著差异。四组A、C、T三药减量的比例均不超过10%，而由于密集化疗常规预防性使用G-CSF，中性粒细胞绝对值降至0.5×109/L)以下的比例比常规化疗更少，其他主要血液学毒性见表1。
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表1
CALGB 9741四组主要血液学毒性比较
常规间隙序贯
密集序贯
常规间隙联合
密集联合
例数
488
493
501
495
粒细胞IV度下降
24%
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3%
43%
9%
粒细胞下降住院
3%
2%
5%
2%
输注红细胞
0
2%
3%
13%
, http://www.100md.com 输注血小板
0
0
0
0
四组均无需输注血小板，需输注红细胞者以密集联合组最高为13%，常规联合组为3%，密集序贯组为2%。
CALGB 9741临床研究的结论为：①缩短化疗间隙的密集治疗可以提高疗效；②常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受；③化疗开始时患者的中性粒细胞基线值为1×109/L是安全的；④序贯与联合化疗的效果相同。
中国人对化疗的耐受性与西方人有无差别一直是学术界有争议的问题。最近我院对55例单用紫杉醇治疗乳腺癌的剂量强度与疗效及毒性分析，以175
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mg/m2每3周给药作为标准用药，剂量强度为58.3
mg/m2/w。55例患者紫杉醇的3周疗法剂量范围为(100～210)
mg/m2，相当于每周疗法的(33.3～70.3)
mg/
m2，相对剂量强度＝实际剂量强度/标准剂量强度。结果显示，剂量强度范围为0.9～1.0的疗效是42.4%～53.3%，无显著差异；而剂量强度<0.9的7例中无一例有效，显示要确保疗效，就要确保剂量强度。而不同剂量强度的各组，Ⅲ-Ⅳ度白细胞下降的比例无显著差异(P>0.05)，本组相对剂量强度在0.9以上的病例，Ⅲ-Ⅳ度白细胞下降的比例，与国外紫杉醇临床试验同等剂量情况下无差异。我们的初步结果显示：疗效要有标准的剂量强度保证，且中国人同样可以在剂量强度上与西方接轨。
综上所述，目前紫杉类化疗药物是晚期乳腺癌解救治疗最有效的药物之一，单药和联合用药均显示很好的疗效。对于腋淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，在蒽环类化疗的基础上加用紫杉类药物能进一步提高疗效。对于腋淋巴结阴性的患者，紫杉类辅助治疗的地位尚不肯定；在紫杉类辅助治疗中，缩短化疗间隙的密集化疗能进一步提高疗效。, 百拇医药(军事医学科学院307医院乳癌科 江泽飞)