雌孕激素替代疗法增加卒中和痴呆危险
本报讯 在美国医学会杂志(JAMA )上发表的3篇最新研究报告称，雌孕激素替代疗法不能改善妇女的认知功能，并可增加卒中和痴呆的发病危险。(JAMA 2003289∶265126632673)
根据妇女健康倡议(WHI)研究和妇女健康倡议记忆研究(WHIMS)结果，研究者提出，雌孕激素替代疗法只能用于绝经期症状的治疗。
观察雌孕激素对认知功能影响的WHIMS，始于1996年5月，是WHI研究的补充研究。由于雌孕激素组妇女乳腺癌、心肌梗死和静脉血栓发病危险增加，WHI研究于2002年7月提前结束。
加利福尼亚大学神经生物学、生理学和行为学教授Wise说，从方法学观点看，这3项研究都符合临床研究的金标准——多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究。
Wise并没有参与这3项研究，她解释说，在大多数组织中，孕激素下调雌激素的保护作用，但乳腺组织例外。在乳腺组织，孕激素增强雌激素的作用。这大概可以解释为什么联合应用雌激素和孕激素会增加乳腺癌发病危险，并且减弱雌激素对心血管系统可能存在的有益影响。
, 百拇医药
纳入WHIMS的妇女年龄≥65岁，随机分二组，分别应用结合马雌激素0.625 mg/d加醋酸甲羟孕酮2.5 mg/d或安慰剂。其中，痴呆危险研究在1996年5月—1999年12月期间共纳入4532名无痴呆的绝经后妇女。研究开始前，进行全面临床评估和改良简易智力状态检查量表(3MSE)评估，以后每年评估一次，共5年。3MSE测试内容包括时间—空间定向、即时回忆、延缓回忆、执行功能、言语流利程度、抽象推理、行为能力等。
结果显示，雌孕激素替代疗法组妇女痴呆发病危险是安慰剂组妇女的2倍危险率比(HR)为2.05，95%CI为1.21～3.48P＝0.01。在61例被诊断为很可能痴呆的妇女中，雌孕激素组40例(66%)，安慰剂组21例(34%)。
在治疗开始后1年，即可发现雌孕激素组妇女痴呆发病危险有所增高，在5年随访期间一直保持其增高势头。但痴呆发病绝对危险相对较小，1万名妇女用雌孕激素治疗1年，痴呆增加23例。
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北卡罗来纳州Wake Forest医科大学Shumaker说，这些结果是“没有料到的，和以前大多数研究激素替代疗法对阿尔茨海默病(AD)和痴呆影响的结果显著不同。”
WHIMS研究者之一、美国阿肯色医科大学老年病学和神经病学教授Henderson说：“这可能是因为以往的观察性研究有未认识到的偏差，因此得出的结论是错误的；或者是由于研究使用的激素制剂、开始使用激素的时机、年龄和疗程存在差异的结果。我们观察的指标主要是各种原因造成的痴呆，而不是AD本身；因此有可能我们的结果只反映激素对血管性痴呆的影响，而不是对AD的影响，但这仅仅是推测。”
WHIMS认知功能研究共纳入4381名妇女，这些妇女在1995年6月—2002年7月期间至少有一项有效随访3MSE得分。结果显示，在平均4.2年随访期间，二组观察对象的平均3MSE总分都稍有增加，研究者将其归因于学习的影响。
雌孕激素组妇女平均3MSE总分增加比安慰剂组稍少(P＝0.03)，但二组差异较小，无临床意义。二组分别有6.7%和4.8%的观察对象，呈现有临床意义的明显降低P＝0.008，3MSE至少下降2个标准差，激素组比安慰剂组多。
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排除出现明显痴呆、轻度认知功能降低或卒中的妇女，及不遵守研究方案的妇女后，或对以前应用的激素治疗及其疗程进行校正后，结果无改变。
WHI研究的一个分支，研究了雌孕激素替代疗法对缺血性或出血性卒中的影响。结果显示，雌孕激素组妇女发生卒中151例1.8%，安慰剂组发生卒中107例(1.3%)。因此，激素组总卒中发病危险增加了31%(HR为1.31；对不遵守研究方案的妇女进行校正后，HR为1.50)。在卒中病人中，缺血性卒中占79.8%；与安慰剂组相比，激素组妇女缺血性卒中发病危险增加了44%(HR为1.44)。二组出血性卒中发病危险无显著差异。
Wise说：“这不仅是一项超大样本研究，而且还证明卒中发病危险普遍增高。70岁以上的妇女，如以前未用过激素治疗，则在进入研究时她们已有20多年未暴露于雌激素和孕激素了。可以预料，她们对雌激素和孕激素的反应可能与刚刚进入绝经期的妇女不同。但研究结果表明，所有年龄组妇女卒中发病危险均增高。”
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加利福尼亚大学圣弗朗西斯科分校，精神病学和神经学助理教授Yaffe在评论中指出，无对抗雌激素治疗(即单用雌激素，不用孕激素)对痴呆发病危险的影响，将在WHIMS中的雌激素组进行评估。
她指出，研究证明孕激素(特别是醋酸甲羟孕酮)可以降低雌激素的有益作用，并有可能增加血栓栓塞危险。雌激素使用的时机和给药方法有可能是影响痴呆发病危险的重要因素。
Yaffe说：“联合应用雌孕激素对中枢神经系统有负面影响，但雌孕激素在这种负面影响中的相对作用我们知道的并不多。”她补充说，以往进行的是观察性研究，而不是对照设计，这或许可以解释为什么WHI的研究结果和以往的研究结果不同。根据上述结果，Yaffe和Henderson均认为，只有更年期症状才是应用雌激素和孕激素治疗的适应证。
Wise在动物模型中用小剂量雌二醇-17-β进行了研究，后者与内源性雌激素最相像。她说：“作为一名中年妇女和科学家，我非常希望单用小剂量雌二醇就能取得好的结果，我们应该进一步观察单独应用小剂量雌二醇对心脏病和卒中是否有预防作用。”, 百拇医药(蒋鸿鑫)
根据妇女健康倡议(WHI)研究和妇女健康倡议记忆研究(WHIMS)结果，研究者提出，雌孕激素替代疗法只能用于绝经期症状的治疗。
观察雌孕激素对认知功能影响的WHIMS，始于1996年5月，是WHI研究的补充研究。由于雌孕激素组妇女乳腺癌、心肌梗死和静脉血栓发病危险增加，WHI研究于2002年7月提前结束。
加利福尼亚大学神经生物学、生理学和行为学教授Wise说，从方法学观点看，这3项研究都符合临床研究的金标准——多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究。
Wise并没有参与这3项研究，她解释说，在大多数组织中，孕激素下调雌激素的保护作用，但乳腺组织例外。在乳腺组织，孕激素增强雌激素的作用。这大概可以解释为什么联合应用雌激素和孕激素会增加乳腺癌发病危险，并且减弱雌激素对心血管系统可能存在的有益影响。
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纳入WHIMS的妇女年龄≥65岁，随机分二组，分别应用结合马雌激素0.625 mg/d加醋酸甲羟孕酮2.5 mg/d或安慰剂。其中，痴呆危险研究在1996年5月—1999年12月期间共纳入4532名无痴呆的绝经后妇女。研究开始前，进行全面临床评估和改良简易智力状态检查量表(3MSE)评估，以后每年评估一次，共5年。3MSE测试内容包括时间—空间定向、即时回忆、延缓回忆、执行功能、言语流利程度、抽象推理、行为能力等。
结果显示，雌孕激素替代疗法组妇女痴呆发病危险是安慰剂组妇女的2倍危险率比(HR)为2.05，95%CI为1.21～3.48P＝0.01。在61例被诊断为很可能痴呆的妇女中，雌孕激素组40例(66%)，安慰剂组21例(34%)。
在治疗开始后1年，即可发现雌孕激素组妇女痴呆发病危险有所增高，在5年随访期间一直保持其增高势头。但痴呆发病绝对危险相对较小，1万名妇女用雌孕激素治疗1年，痴呆增加23例。
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北卡罗来纳州Wake Forest医科大学Shumaker说，这些结果是“没有料到的，和以前大多数研究激素替代疗法对阿尔茨海默病(AD)和痴呆影响的结果显著不同。”
WHIMS研究者之一、美国阿肯色医科大学老年病学和神经病学教授Henderson说：“这可能是因为以往的观察性研究有未认识到的偏差，因此得出的结论是错误的；或者是由于研究使用的激素制剂、开始使用激素的时机、年龄和疗程存在差异的结果。我们观察的指标主要是各种原因造成的痴呆，而不是AD本身；因此有可能我们的结果只反映激素对血管性痴呆的影响，而不是对AD的影响，但这仅仅是推测。”
WHIMS认知功能研究共纳入4381名妇女，这些妇女在1995年6月—2002年7月期间至少有一项有效随访3MSE得分。结果显示，在平均4.2年随访期间，二组观察对象的平均3MSE总分都稍有增加，研究者将其归因于学习的影响。
雌孕激素组妇女平均3MSE总分增加比安慰剂组稍少(P＝0.03)，但二组差异较小，无临床意义。二组分别有6.7%和4.8%的观察对象，呈现有临床意义的明显降低P＝0.008，3MSE至少下降2个标准差，激素组比安慰剂组多。
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排除出现明显痴呆、轻度认知功能降低或卒中的妇女，及不遵守研究方案的妇女后，或对以前应用的激素治疗及其疗程进行校正后，结果无改变。
WHI研究的一个分支，研究了雌孕激素替代疗法对缺血性或出血性卒中的影响。结果显示，雌孕激素组妇女发生卒中151例1.8%，安慰剂组发生卒中107例(1.3%)。因此，激素组总卒中发病危险增加了31%(HR为1.31；对不遵守研究方案的妇女进行校正后，HR为1.50)。在卒中病人中，缺血性卒中占79.8%；与安慰剂组相比，激素组妇女缺血性卒中发病危险增加了44%(HR为1.44)。二组出血性卒中发病危险无显著差异。
Wise说：“这不仅是一项超大样本研究，而且还证明卒中发病危险普遍增高。70岁以上的妇女，如以前未用过激素治疗，则在进入研究时她们已有20多年未暴露于雌激素和孕激素了。可以预料，她们对雌激素和孕激素的反应可能与刚刚进入绝经期的妇女不同。但研究结果表明，所有年龄组妇女卒中发病危险均增高。”
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加利福尼亚大学圣弗朗西斯科分校，精神病学和神经学助理教授Yaffe在评论中指出，无对抗雌激素治疗(即单用雌激素，不用孕激素)对痴呆发病危险的影响，将在WHIMS中的雌激素组进行评估。
她指出，研究证明孕激素(特别是醋酸甲羟孕酮)可以降低雌激素的有益作用，并有可能增加血栓栓塞危险。雌激素使用的时机和给药方法有可能是影响痴呆发病危险的重要因素。
Yaffe说：“联合应用雌孕激素对中枢神经系统有负面影响，但雌孕激素在这种负面影响中的相对作用我们知道的并不多。”她补充说，以往进行的是观察性研究，而不是对照设计，这或许可以解释为什么WHI的研究结果和以往的研究结果不同。根据上述结果，Yaffe和Henderson均认为，只有更年期症状才是应用雌激素和孕激素治疗的适应证。
Wise在动物模型中用小剂量雌二醇-17-β进行了研究，后者与内源性雌激素最相像。她说：“作为一名中年妇女和科学家，我非常希望单用小剂量雌二醇就能取得好的结果，我们应该进一步观察单独应用小剂量雌二醇对心脏病和卒中是否有预防作用。”, 百拇医药(蒋鸿鑫)