弥慢性大B细胞淋巴瘤的现代治疗
■在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最主要的亚型，患者不接受治疗很快就会死亡。
■长期以来，CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱 、泼尼松)是治疗DLBCL的金标准。
■免疫化学疗法的问世为进展性NHL提供了一种新的标准治疗。
■2002年美国国立综合癌症网(NCCN)根据临床研究进展，制订了DLBCL的诱导治疗、随访、复发治疗原则。
近年来，非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病率呈持续上升趋势。据估计，21世纪初，NHL将占侵袭性恶性肿瘤的4.4%，并占所有癌症死亡数的4.8%。在NHL中，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最主要的亚型。国际淋巴瘤分类研究组曾对1403例NHL患者进行分型研究，结果显示，DLBCL占31%、滤泡性淋巴瘤占22%、小淋巴细胞型(CLL型)淋巴瘤占6%、套细胞型淋巴瘤占6%、周围T细胞型淋巴瘤占6%、边缘区B细胞黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤占5%，余下各亚型均<2%。在我国，滤泡型淋巴瘤发病率低于西方，DLBCL所占比例较高，因此DLBCL治疗的成功与否关系着千千万万淋巴瘤患者。
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目前治疗现况
历史资料证实，DLBCL患者不接受治疗很快就会死亡。与之相反，淋巴瘤细胞对化疗药物敏感，DLBCL也是如此。20多年来，CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱 、泼尼松)一直是治疗DLBCL的金标准，对60%～70%患者有效，但患者长期生存率仅为30%左右。多年来，各国学者一直在努力寻求更有效的治疗方法。多项前瞻性随机研究表明，没有任何一种新的化疗方案优于CHOP方案。新方案在疗效上并未得到统计学上的肯定，而且由此引起的严重毒副反应阻碍了这些方案在临床上实施与应用。因此，CHOP方案仍是近30年来治疗进展性NHL的标准方案。
在进展性NHL病人中，约50%以上患者年龄大于60岁，而其中DLBCL发病率可高达70%左右。在年轻患者，CHOP方案作为标准方案已得到大家公认，但该方案对部分老年人而言，其毒性反应可能太强。目前，各国学者已对部分毒副反应相对较轻的新联合化疗方案应用于老年患者的疗效作出评价，但这些方案耐受性的增加是以疗效降低为代价。因此即使在老年人，CHOP方案也仍是标准治疗方案，但它是一种不完善的治疗方案，老年病人诱导治疗缓解率仅为40%～50%。因而单用传统的细胞毒药物治疗DLBCL，其临床益处是有限的，需要采用新的治疗策略以提高DLBCL病人的疗效和预后，免疫化学疗法的问世恰恰为进展性NHL提供了一种新的标准治疗。
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利妥昔单抗是一种抗CD20嵌合型单克隆抗体，在惰性淋巴瘤的治疗中显示出良好疗效。最近研究证实，利妥昔单抗不仅治疗惰性淋巴瘤有效，在进展性淋巴瘤的治疗中也有明显疗效，尤其与化疗方案联合使用。进一步的资料分析显示，同采用单一CHOP方案的患者相比，不仅高危患者采用利妥昔单抗联合CHOP方案能显著提高生存率，而且低危病人也同样能获益。无论在老年病人(>70岁)或年轻患者，无论在初治患者或复发难治患者都显示出免疫化学治疗的优越性。
诱导治疗、随访和复发治疗原则
2002年美国国立综合癌症网(NCCN)根据临床研究进展，对各种主要淋巴瘤亚型的诊断和治疗提出了新的规范性操作步骤和常规，其中包括DLBCL。除了病理形态特征外，还应包括DLBCL的典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-。其诱导治疗和随访原则(图1、2)同样也适用于间变性大细胞淋巴瘤、周围T细胞淋巴瘤和3度滤泡性淋巴瘤。
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图1 弥漫性大B细胞淋巴瘤的诱导治疗原则(考虑肿瘤溶解综合征的预防)
△ 若乳酸脱氢酶(LDH)↑±β2微球蛋白(β2-MG)↑±明显胸腔内病变(甚至<10cm)：则CHOP方案应用6个疗程。
§ 在某些病例(累及睾丸、副鼻窦、硬膜外、骨髓)，要考虑预防中枢神经系统受累。
* 可包括大剂量治疗。
图2 弥漫性大B细胞淋巴瘤诱导治疗后的随访原则
经诱导治疗获得缓解的DLBCL患者中，有相当一部分患者最终将复发。在少数初治患者中，总有部分患者对诱导治疗无反应或疾病进展。对这些患者应采用新的治疗方案，
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但个体化很重要(图3)。目前，国际上有2种测算预后的模型——国际预后指数(IPI)和年龄调整的IPI。前者有5个预后因子(年龄>60岁、血清LDH>1×正常值、PS评分为2～4、Ⅲ或Ⅳ期、结外累及部位>1个)，后者根据3个预后因素(Ⅲ或Ⅳ期、PS评分为2～4、血清LDH>1×正常值)将60岁以下患者分为低、低中、中高和高危4组(表1)。在这两种预后测算模型中，患者死亡危险的增加常与完全缓解率低及复发率较高有关。
图3 弥漫性大B细胞淋巴瘤复发患者的治疗原则
△ vk ICE、DHAP或MINE方案
§
个体化治疗：任何患者经三个连续治疗方案仍进展，则不可能从现有的联合化疗中获益，除掉那些伴有较长无病间期者
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* 临床试验：指各种临床研究
表1
淋巴瘤患者预后测算模式
预后分组
国际预后指数(IPI)
年龄调整国际预后因素
低
0-1
0
低中
2
1
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中高
3
2
高危
4
3
DLBCL的疗效不仅与IPI有关，而且与bck-2和bck-6表达密切相关。最近Pikeri等应用组织芯片技术检测了215例DLBCL患者，bck-2和bck-6表达阳性率分别为59%和45%。已经证明，bck-2基因编码的凋亡抑制蛋白的过度表达与DLBCL患者对化疗耐药有关，是一项独立的重要预后因素，它并不依赖于IPI。研究发现，利妥昔单抗能增加淋巴细胞对细胞毒化疗药物的敏感性，其机制可能是通过抑制抗凋亡的IL-10，随后下调bck-2的水平来实现的。
DLBCL的4种特殊临床亚型
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现已知道，DLBCL是一组异质性疾患。在临床上，根据患者的表现特征，有4种特殊的临床亚型：原发纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、脓胸伴随的胸膜淋巴瘤。
原发纵隔大B细胞淋巴瘤患者常为40岁左右女性，表现为巨大纵隔肿块，28%～30%患者有上腔静脉综合征表现。患者对治疗有良好反应，尤其对MACOP-B甲氨蝶呤、四氢叶酸、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素联合化疗方案，继之给予放射治疗，并可根据患者具体情况予以大剂量方案——包括外周血干细胞移植治疗。大约80%患者可达完全缓解， 5年生存率达60%。复发患者一般可累及中枢神经系统、性腺、肝肾、胰腺或肺。
血管内大B细胞淋巴瘤是一种罕见亚型，其主要特征为小血管腔内有淋巴瘤样细胞存在，而且仅仅存在于小血管腔。病变常倾向于同时在结外部位发生，包括中枢神经系统、皮肤、肺、肾、肾上腺、骨髓，但缺乏白血病性播散。患者多为60～70岁老人。症状多种多样，决定于受累脏器。部分患者伴嗜血细胞综合征，亚洲患者尤为多见。临床病程进展快速，个别患者经治疗可达完全缓解。
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原发渗出性淋巴瘤患者常表现为严重浆液渗出，但无肿块，有规律伴人疱疹病毒8型(HHV-8/KSHV)感染。应用原位杂交技术可发现多数病例伴EB病毒混合感染。患者多为中青年同性恋HIV阳性男性。典型病变累及一个浆膜腔(胸膜、腹膜或心包)。其它累及器官包括胃肠道、软组织和其它结外部位，但一般无淋巴结肿大或器官肿大。少数患者既往可有卡波西肉瘤、多中心castkeman病。渗出液中IL-6和IL-10含量相当高。患者病程高度侵袭，中位生存时间<6个月。
脓胸伴随的胸膜淋巴瘤与原发渗出性淋巴瘤相似，但二者分别属于两个不同的亚型。它常特征性发生于结核病患者、治疗性气胸后发生脓胸的患者。本亚型最初由日本学者报告，其后在西方国家也有类似病例发生。它与原发渗出性淋巴瘤不同：①本病常表现为一个大包块累及胸膜、胸壁或肺脏；②发生于无免疫缺陷患者。临床病程呈侵袭性，其组织学形态类似免疫母细胞样，免疫表型为完全B细胞相关抗原的表达，并伴有CD45(+)、bck-2蛋白和胞浆Ig，偶尔可有T细胞标记异常表达。本病患者可检测出HHV-8，但HHV-8并不是本症必然的致病原。HHV-8可分泌特异性细胞因子，从而促进肿瘤的发生和进展。, http://www.100md.com(上海第二医科大学瑞金医瑞 沈志祥 山东大学医学院 陈昀)
■长期以来，CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱 、泼尼松)是治疗DLBCL的金标准。
■免疫化学疗法的问世为进展性NHL提供了一种新的标准治疗。
■2002年美国国立综合癌症网(NCCN)根据临床研究进展，制订了DLBCL的诱导治疗、随访、复发治疗原则。
近年来，非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病率呈持续上升趋势。据估计，21世纪初，NHL将占侵袭性恶性肿瘤的4.4%，并占所有癌症死亡数的4.8%。在NHL中，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最主要的亚型。国际淋巴瘤分类研究组曾对1403例NHL患者进行分型研究，结果显示，DLBCL占31%、滤泡性淋巴瘤占22%、小淋巴细胞型(CLL型)淋巴瘤占6%、套细胞型淋巴瘤占6%、周围T细胞型淋巴瘤占6%、边缘区B细胞黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤占5%，余下各亚型均<2%。在我国，滤泡型淋巴瘤发病率低于西方，DLBCL所占比例较高，因此DLBCL治疗的成功与否关系着千千万万淋巴瘤患者。
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目前治疗现况
历史资料证实，DLBCL患者不接受治疗很快就会死亡。与之相反，淋巴瘤细胞对化疗药物敏感，DLBCL也是如此。20多年来，CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱 、泼尼松)一直是治疗DLBCL的金标准，对60%～70%患者有效，但患者长期生存率仅为30%左右。多年来，各国学者一直在努力寻求更有效的治疗方法。多项前瞻性随机研究表明，没有任何一种新的化疗方案优于CHOP方案。新方案在疗效上并未得到统计学上的肯定，而且由此引起的严重毒副反应阻碍了这些方案在临床上实施与应用。因此，CHOP方案仍是近30年来治疗进展性NHL的标准方案。
在进展性NHL病人中，约50%以上患者年龄大于60岁，而其中DLBCL发病率可高达70%左右。在年轻患者，CHOP方案作为标准方案已得到大家公认，但该方案对部分老年人而言，其毒性反应可能太强。目前，各国学者已对部分毒副反应相对较轻的新联合化疗方案应用于老年患者的疗效作出评价，但这些方案耐受性的增加是以疗效降低为代价。因此即使在老年人，CHOP方案也仍是标准治疗方案，但它是一种不完善的治疗方案，老年病人诱导治疗缓解率仅为40%～50%。因而单用传统的细胞毒药物治疗DLBCL，其临床益处是有限的，需要采用新的治疗策略以提高DLBCL病人的疗效和预后，免疫化学疗法的问世恰恰为进展性NHL提供了一种新的标准治疗。
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利妥昔单抗是一种抗CD20嵌合型单克隆抗体，在惰性淋巴瘤的治疗中显示出良好疗效。最近研究证实，利妥昔单抗不仅治疗惰性淋巴瘤有效，在进展性淋巴瘤的治疗中也有明显疗效，尤其与化疗方案联合使用。进一步的资料分析显示，同采用单一CHOP方案的患者相比，不仅高危患者采用利妥昔单抗联合CHOP方案能显著提高生存率，而且低危病人也同样能获益。无论在老年病人(>70岁)或年轻患者，无论在初治患者或复发难治患者都显示出免疫化学治疗的优越性。
诱导治疗、随访和复发治疗原则
2002年美国国立综合癌症网(NCCN)根据临床研究进展，对各种主要淋巴瘤亚型的诊断和治疗提出了新的规范性操作步骤和常规，其中包括DLBCL。除了病理形态特征外，还应包括DLBCL的典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-。其诱导治疗和随访原则(图1、2)同样也适用于间变性大细胞淋巴瘤、周围T细胞淋巴瘤和3度滤泡性淋巴瘤。
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图1 弥漫性大B细胞淋巴瘤的诱导治疗原则(考虑肿瘤溶解综合征的预防)
△ 若乳酸脱氢酶(LDH)↑±β2微球蛋白(β2-MG)↑±明显胸腔内病变(甚至<10cm)：则CHOP方案应用6个疗程。
§ 在某些病例(累及睾丸、副鼻窦、硬膜外、骨髓)，要考虑预防中枢神经系统受累。
* 可包括大剂量治疗。
图2 弥漫性大B细胞淋巴瘤诱导治疗后的随访原则
经诱导治疗获得缓解的DLBCL患者中，有相当一部分患者最终将复发。在少数初治患者中，总有部分患者对诱导治疗无反应或疾病进展。对这些患者应采用新的治疗方案，
, 百拇医药
但个体化很重要(图3)。目前，国际上有2种测算预后的模型——国际预后指数(IPI)和年龄调整的IPI。前者有5个预后因子(年龄>60岁、血清LDH>1×正常值、PS评分为2～4、Ⅲ或Ⅳ期、结外累及部位>1个)，后者根据3个预后因素(Ⅲ或Ⅳ期、PS评分为2～4、血清LDH>1×正常值)将60岁以下患者分为低、低中、中高和高危4组(表1)。在这两种预后测算模型中，患者死亡危险的增加常与完全缓解率低及复发率较高有关。
图3 弥漫性大B细胞淋巴瘤复发患者的治疗原则
△ vk ICE、DHAP或MINE方案
§
个体化治疗：任何患者经三个连续治疗方案仍进展，则不可能从现有的联合化疗中获益，除掉那些伴有较长无病间期者
, http://www.100md.com
* 临床试验：指各种临床研究
表1
淋巴瘤患者预后测算模式
预后分组
国际预后指数(IPI)
年龄调整国际预后因素
低
0-1
0
低中
2
1
, http://www.100md.com
中高
3
2
高危
4
3
DLBCL的疗效不仅与IPI有关，而且与bck-2和bck-6表达密切相关。最近Pikeri等应用组织芯片技术检测了215例DLBCL患者，bck-2和bck-6表达阳性率分别为59%和45%。已经证明，bck-2基因编码的凋亡抑制蛋白的过度表达与DLBCL患者对化疗耐药有关，是一项独立的重要预后因素，它并不依赖于IPI。研究发现，利妥昔单抗能增加淋巴细胞对细胞毒化疗药物的敏感性，其机制可能是通过抑制抗凋亡的IL-10，随后下调bck-2的水平来实现的。
DLBCL的4种特殊临床亚型
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现已知道，DLBCL是一组异质性疾患。在临床上，根据患者的表现特征，有4种特殊的临床亚型：原发纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、脓胸伴随的胸膜淋巴瘤。
原发纵隔大B细胞淋巴瘤患者常为40岁左右女性，表现为巨大纵隔肿块，28%～30%患者有上腔静脉综合征表现。患者对治疗有良好反应，尤其对MACOP-B甲氨蝶呤、四氢叶酸、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素联合化疗方案，继之给予放射治疗，并可根据患者具体情况予以大剂量方案——包括外周血干细胞移植治疗。大约80%患者可达完全缓解， 5年生存率达60%。复发患者一般可累及中枢神经系统、性腺、肝肾、胰腺或肺。
血管内大B细胞淋巴瘤是一种罕见亚型，其主要特征为小血管腔内有淋巴瘤样细胞存在，而且仅仅存在于小血管腔。病变常倾向于同时在结外部位发生，包括中枢神经系统、皮肤、肺、肾、肾上腺、骨髓，但缺乏白血病性播散。患者多为60～70岁老人。症状多种多样，决定于受累脏器。部分患者伴嗜血细胞综合征，亚洲患者尤为多见。临床病程进展快速，个别患者经治疗可达完全缓解。
, 百拇医药
原发渗出性淋巴瘤患者常表现为严重浆液渗出，但无肿块，有规律伴人疱疹病毒8型(HHV-8/KSHV)感染。应用原位杂交技术可发现多数病例伴EB病毒混合感染。患者多为中青年同性恋HIV阳性男性。典型病变累及一个浆膜腔(胸膜、腹膜或心包)。其它累及器官包括胃肠道、软组织和其它结外部位，但一般无淋巴结肿大或器官肿大。少数患者既往可有卡波西肉瘤、多中心castkeman病。渗出液中IL-6和IL-10含量相当高。患者病程高度侵袭，中位生存时间<6个月。
脓胸伴随的胸膜淋巴瘤与原发渗出性淋巴瘤相似，但二者分别属于两个不同的亚型。它常特征性发生于结核病患者、治疗性气胸后发生脓胸的患者。本亚型最初由日本学者报告，其后在西方国家也有类似病例发生。它与原发渗出性淋巴瘤不同：①本病常表现为一个大包块累及胸膜、胸壁或肺脏；②发生于无免疫缺陷患者。临床病程呈侵袭性，其组织学形态类似免疫母细胞样，免疫表型为完全B细胞相关抗原的表达，并伴有CD45(+)、bck-2蛋白和胞浆Ig，偶尔可有T细胞标记异常表达。本病患者可检测出HHV-8，但HHV-8并不是本症必然的致病原。HHV-8可分泌特异性细胞因子，从而促进肿瘤的发生和进展。, http://www.100md.com(上海第二医科大学瑞金医瑞 沈志祥 山东大学医学院 陈昀)