SARS的抗病毒治疗
SARS病毒是与己知冠状病毒大不相同的一种新型冠状病毒，可导致弥漫性肺泡损伤而发生急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等严重的临床后果。在对新型冠状病毒及其特性尚未充分了解前，SARS的治疗主要采取综合性支持和对症治疗；目前尚未发现有肯定疗效的抗SARS病毒药物，在对病原治疗上如何选择抗病毒药物，如何确定抗病毒治疗的时机和疗程，是临床关注的焦点。
一、抗SARS病毒药物的选择
临床选用抗SARS病毒药物主要遵循以下原则：
1.抗RNA病毒或广谱抗病毒药：SARS病毒是单股正链RNA病毒，应当应用抗RNA病毒或广谱抗病毒药物；若使用抗DNA病毒药，目的性则很不明确。如前一段时间曾使用过的更昔洛韦(gancickovir)据称在体外试验中对SARS病毒有效，但临床应用未见明显效果，反而可导致严重的白细胞减少，有些病例用药1周后即可使白细胞计数降至2.0×109/L以下。
2.以往治疗病毒性肺炎有效的抗病毒药：利巴韦林曾用于治疗流感病毒、副流感病毒(PIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)等RNA病毒引起的肺炎。α-干扰素(INF-α)亦曾用来治疗RSV、PIV等病毒性肺炎。
3.以往预防上呼吸道冠状病毒感染有效的抗病毒药：1986年，美国Ronakd等曾进行过鼻腔喷入α-2b干扰素(INF-α2b)的小规模临床试验，结果提示对鼻病毒和冠状病毒感染引起的普通感冒，该制剂可减轻症状、缩短病程。
4. 目前临床报告治疗SARS有一定疗效的抗病毒药：在香港，几乎所有病例均接受了利巴韦林(ribavirin)和皮质类固醇的联合疗法，Tsang 等和Lee等报告这种联合治疗可使大部分病例临床和肺部影像得到改善；Peiris等认为，延迟该联合治疗甚至是SARS发生并发症的危险因素。我国广东、新加坡和加拿大多伦多的部分病例亦接受了联合疗法。然而也有人对联合疗法提出质疑，美国官方反对将利巴韦林用于治疗SARS。
二、抗病毒治疗的疗程
绝大多数SARS患者均存在2次发热，第2次发热同时或稍后，病人胸闷、气急等呼吸困难症状加重，X线胸片的肺部病变范围迅速进展，出现急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征。基于SARS病程分期的“四段论”，第1次发热出现在病毒复制期(时间约1周左右)；第2次发热出现于介质损伤期(时间也是1周左右)，是病毒介导的细胞免疫反应，细胞因子TNF-α、IL-k、IL-6、IL-8发生级联释放，促炎介质导致伴有弥漫性肺泡损伤的全身炎症反应综合征(SIRS)此为病毒血症诱发的继发性损伤。一般认为病毒血症可能持续10天以上。我院对部分病例进行了RT-PCR检测，10例中8例血液呈阳性结果，平均8.1±3.8天，最长k例达16天，2例血检阴性者咽拭和/或痰检测呈阳性。基于病毒血症持续的时间抗病毒治疗的疗程不应超过2周，在介质损伤期应同时进行抗介质治疗。
三、联合抗病毒治疗方案
由于抗病毒药物均有较明显的不良反应，我们选择了小剂量“利巴韦林+α-干扰素+膦甲酸钠”联合应用的抗病毒方案。
1.利巴韦林：系广谱抗病毒药，能抑制RNA聚合酶活性，抑制病毒复制；在体外检测中，仅在很高浓度时才能抑制SARS病毒的活性；而在生理浓度(直至500 mg/mk)可显著降低病毒诱发的巨噬细胞活化产物，如TNF-α、IL-1β和Th2等细胞因子，保护Th1细胞因子INF-γ。
香港Tsang等和Lee等应用的剂量为静脉内8 mg/kg或口服400 mg/8h。因其可致骨髓抑制，我们一般静脉输注0.5 g/8h，或口服200 mg/8h。
2. INF-α：促进抗病毒蛋白合成，增强细胞毒T淋巴细胞(CTL)和其他免疫杀伤细胞功能，杀伤被病毒感染的细胞；并可增强Th1细胞的作用，促使产生特异CTL；有人认为，INF-α对已受病毒感染的细胞无作用，但可防止病毒进入未被感染的细胞，产生抗病毒作用，对防止病毒扩散，控制疾病发展可能有一定作用。一般使用100～300万单位，qd 肌注。
3.膦甲酸钠(Foscarnet)：为非核苷类广谱抗病毒药，可直接作用于核酸聚合酶的结合部位、通过非竞争性结合而抑制这些聚合酶的活性，从而抑制病毒复制。曾用于暴发性肝炎的治疗，对流感病毒亦有抑制作用。用法为0.3g加入5%葡萄糖溶液中静脉点滴，q12h。
四、临床应用情况
发病3日内收入我院的SARS患者共35例，经及时抗病毒治疗，无论使用糖皮质激素与否，大多数患者均从介质损伤期直接进入恢复期。多数病人在介质损伤期中，2次发热的热度较低、热程缩短；X线胸片阴影虽有进展，但祟及范围较小，消退较快。仅有2例为ARDS合并肺部感染，经无创或有创机械通气以及抗感染治疗，现已痊愈或正在恢复期中。
发病1周后转入我院的SARS患者共17例，均错过了抗病毒治疗的最佳时机，即使早期用大剂量糖皮质激素，最终还是有7例患者进入免疫“麻醉”期，7例均合并严重肺部感染，其他并发症情况为败血症4例、上消化道出血4例、弥散性血管内凝血2例、脑水肿3例、肾功能衰竭2例、肝功能障碍2例、休克2例、多器官功能障碍综合征4例。虽经有创通气、抗感染及其他支持治疗，结果无1例存活。
最终疗效尚有待于大规模的临床对照试验进行系统评价。, http://www.100md.com
一、抗SARS病毒药物的选择
临床选用抗SARS病毒药物主要遵循以下原则：
1.抗RNA病毒或广谱抗病毒药：SARS病毒是单股正链RNA病毒，应当应用抗RNA病毒或广谱抗病毒药物；若使用抗DNA病毒药，目的性则很不明确。如前一段时间曾使用过的更昔洛韦(gancickovir)据称在体外试验中对SARS病毒有效，但临床应用未见明显效果，反而可导致严重的白细胞减少，有些病例用药1周后即可使白细胞计数降至2.0×109/L以下。
2.以往治疗病毒性肺炎有效的抗病毒药：利巴韦林曾用于治疗流感病毒、副流感病毒(PIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)等RNA病毒引起的肺炎。α-干扰素(INF-α)亦曾用来治疗RSV、PIV等病毒性肺炎。
3.以往预防上呼吸道冠状病毒感染有效的抗病毒药：1986年，美国Ronakd等曾进行过鼻腔喷入α-2b干扰素(INF-α2b)的小规模临床试验，结果提示对鼻病毒和冠状病毒感染引起的普通感冒，该制剂可减轻症状、缩短病程。
4. 目前临床报告治疗SARS有一定疗效的抗病毒药：在香港，几乎所有病例均接受了利巴韦林(ribavirin)和皮质类固醇的联合疗法，Tsang 等和Lee等报告这种联合治疗可使大部分病例临床和肺部影像得到改善；Peiris等认为，延迟该联合治疗甚至是SARS发生并发症的危险因素。我国广东、新加坡和加拿大多伦多的部分病例亦接受了联合疗法。然而也有人对联合疗法提出质疑，美国官方反对将利巴韦林用于治疗SARS。
二、抗病毒治疗的疗程
绝大多数SARS患者均存在2次发热，第2次发热同时或稍后，病人胸闷、气急等呼吸困难症状加重，X线胸片的肺部病变范围迅速进展，出现急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征。基于SARS病程分期的“四段论”，第1次发热出现在病毒复制期(时间约1周左右)；第2次发热出现于介质损伤期(时间也是1周左右)，是病毒介导的细胞免疫反应，细胞因子TNF-α、IL-k、IL-6、IL-8发生级联释放，促炎介质导致伴有弥漫性肺泡损伤的全身炎症反应综合征(SIRS)此为病毒血症诱发的继发性损伤。一般认为病毒血症可能持续10天以上。我院对部分病例进行了RT-PCR检测，10例中8例血液呈阳性结果，平均8.1±3.8天，最长k例达16天，2例血检阴性者咽拭和/或痰检测呈阳性。基于病毒血症持续的时间抗病毒治疗的疗程不应超过2周，在介质损伤期应同时进行抗介质治疗。
三、联合抗病毒治疗方案
由于抗病毒药物均有较明显的不良反应，我们选择了小剂量“利巴韦林+α-干扰素+膦甲酸钠”联合应用的抗病毒方案。
1.利巴韦林：系广谱抗病毒药，能抑制RNA聚合酶活性，抑制病毒复制；在体外检测中，仅在很高浓度时才能抑制SARS病毒的活性；而在生理浓度(直至500 mg/mk)可显著降低病毒诱发的巨噬细胞活化产物，如TNF-α、IL-1β和Th2等细胞因子，保护Th1细胞因子INF-γ。
香港Tsang等和Lee等应用的剂量为静脉内8 mg/kg或口服400 mg/8h。因其可致骨髓抑制，我们一般静脉输注0.5 g/8h，或口服200 mg/8h。
2. INF-α：促进抗病毒蛋白合成，增强细胞毒T淋巴细胞(CTL)和其他免疫杀伤细胞功能，杀伤被病毒感染的细胞；并可增强Th1细胞的作用，促使产生特异CTL；有人认为，INF-α对已受病毒感染的细胞无作用，但可防止病毒进入未被感染的细胞，产生抗病毒作用，对防止病毒扩散，控制疾病发展可能有一定作用。一般使用100～300万单位，qd 肌注。
3.膦甲酸钠(Foscarnet)：为非核苷类广谱抗病毒药，可直接作用于核酸聚合酶的结合部位、通过非竞争性结合而抑制这些聚合酶的活性，从而抑制病毒复制。曾用于暴发性肝炎的治疗，对流感病毒亦有抑制作用。用法为0.3g加入5%葡萄糖溶液中静脉点滴，q12h。
四、临床应用情况
发病3日内收入我院的SARS患者共35例，经及时抗病毒治疗，无论使用糖皮质激素与否，大多数患者均从介质损伤期直接进入恢复期。多数病人在介质损伤期中，2次发热的热度较低、热程缩短；X线胸片阴影虽有进展，但祟及范围较小，消退较快。仅有2例为ARDS合并肺部感染，经无创或有创机械通气以及抗感染治疗，现已痊愈或正在恢复期中。
发病1周后转入我院的SARS患者共17例，均错过了抗病毒治疗的最佳时机，即使早期用大剂量糖皮质激素，最终还是有7例患者进入免疫“麻醉”期，7例均合并严重肺部感染，其他并发症情况为败血症4例、上消化道出血4例、弥散性血管内凝血2例、脑水肿3例、肾功能衰竭2例、肝功能障碍2例、休克2例、多器官功能障碍综合征4例。虽经有创通气、抗感染及其他支持治疗，结果无1例存活。
最终疗效尚有待于大规模的临床对照试验进行系统评价。, http://www.100md.com