维护血管内皮功能对心脑血管疾病的重要意义——系列研究之九(续) 通心络对急性缺血性卒中微小循环障碍的影响
提示通心络能有效抑制急性脑缺血再灌注大鼠脑组织MMP-9 mRNA表达，改善微小循环(研究结果见表4)。
表4
通心络对MCAO大鼠脑组织MMP-9 mRNA表达的影响
再灌注时间(χ±s
n=20)
1h
3h
24h
48h
5d
Sham
, http://www.100md.com
0.186±0.039
0.192±0.033
0.209±0.022
0.212±0.045
0.207±0.047
MCAO
0.187±0.054
0.202±0.045
0.581±0.130*
0.717±0.112*
0.556±0.105*
, 百拇医药
TXL
0.190±0.050
0.221±0.061
0.401±0.116#
0.578±0.097#
0.435±0.115#
与Sham组比较*P<0.05；与MCAO组比较#P<0.05
4.通心络对MCAO大鼠血脑屏障超微结构的影响 假手术组各时间点血管内皮细胞完整，细胞间紧密连接存在，血管基膜连续。MCAO大鼠再灌注48 h血脑屏障损伤，血管内皮细胞之间紧密连接开放，血管基膜不连续，有些毛细血管甚至已溶解破坏。通心络组再灌48小时血脑屏障结构较MCAO组大鼠明显好转。
, http://www.100md.com
讨论
脑微小循环是指脑血管内穿通动脉及小动脉以下的血液循环，占脑内部血管的大部分。最近研究提示，急性缺血性脑卒中脑微小循环障碍是导致半影区低灌注或无灌注现象的重要病理生理过程(1)。导致脑微小循环障碍的原因虽然很多，但是如果以血管为中心大致可归结为血管内、血管壁和血管外三大类。血管内因素主要包括血小板的活化、白细胞激活、红细胞聚集、凝血酶的生成及活化、纤维蛋白血栓的形成、血液流变学异常等。血小板的活化后粘附于血管内皮细胞，并与其他血细胞聚集；白细胞活化后在毛细血管与静脉内聚集，中性粒细胞在血管内的流动和在内皮上的粘附，白细胞的通过能力和变形能力减弱；红细胞聚集、变形能力和通透性下降；凝血酶的生成、活化与纤维蛋白之间的相互作用形成血栓。这些血管内的因素相互作用的结果引起脑血管内机械性阻塞，血液流变学异常，血管内皮的损伤，血管内的低灌注或无灌注，最终引起或加重微小循环障碍56。血管壁因素则是指血管内皮细胞、血管平滑肌和血管周围的神经对微小循环障碍的影响。急性脑缺血损伤时，血管内皮细胞产生许多炎症前介质如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等，这些产物具有血管活性和炎症前介质特性，参与微小血管的阻塞和白细胞浸润；导致血小板和中性粒细胞的活化和粘附，造成局部脑血流和血液流变学的改变及血脑屏障通透性升高。缺血的脑血管内皮细胞释放生物活性的炎症因子如细胞因子和化学因子，包括IL-1b、IL-8和MCP-1，这些介质在离体和在体的缺血反应时，能上调脑内皮细胞中的黏附分子选择素和Ig家族，并能促进白细胞粘附和转移入脑中。此外，由于脑缺血使促进血管扩张的内皮型一氧化氮及前列腺素产生减少也与微小循环障碍有关。脑缺血和再灌注时产生的自由基与凝白酶等同样使血管内皮细胞向凝固性方向转变，血小板直接粘附在内皮细胞上，促进微小循环损害7。血管外因素包括兴奋性氨基酸增加，细胞去极化扩散，游离的钾离子引起星形细胞肿胀及脑水肿。脑水肿可压迫毛细血管而加重脑微小循环障碍，造成再灌注后“无复流”现象。
, 百拇医药
根据上述机制，目前相应的治疗对策主要有抗白细胞、抗细胞毒素疗法、抑制血小板活化、抑制凝血酶产生、溶解纤维蛋白、血液稀释以及改善各种血液因子、改善脑水肿等。抗白细胞疗法主要指抗黏附分子的治疗，如IL-1受体拮抗剂、IL-8抗体、ICAM-1单克隆抗体、抗CD11a、抗CD18及抗-P选择素抗体。抗ICAM-1与抗CD11/CD18正在进行临床试验。阿司匹林常用于抑制血小板活性，肝素则是常用的凝血酶阻滞剂。阿加曲班(argatrobran)是新开发的选择性抗纤维蛋白酶药物，Maruki等8将其用于发病48小时患者，能有效增加急性脑梗塞患者损伤半球和半暗区的血流量。
中医中药治疗急性缺血性脑卒中有很大的空间，前景广阔。中医经络学说认为“大者为经，小者为络”。脑部的血液经络循环以络脉为主。本实验结果表明，大鼠大脑中动脉线栓2小时后再灌注，不仅仍然存在神经功能缺损与梗死灶，而且大脑中动脉支配的神经区域的血脑屏障通透性增高，血管内皮超微结构损坏，金属基质蛋白酶基因表达上调，提示血管功能异常，支持脑微小循环障碍的观点。这种变化与中医络病理论极为相符。通心络胶囊是吴以岭教授首创运用中医络病理论研制而成的中药复方制剂，由全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫、蝉蜕、人参、赤芍、冰片等药物组成，功能为：益气活血、通络止痛。实验结果表明，通心络胶囊能有效减少MCAO再灌注大鼠神经功能缺损与梗死体积，改善血脑屏障，抑制金属基质蛋白酶基因表达，提示有较好的减轻微小循环障碍的作用。
, 百拇医药
参考文献
[1]NorioTanaHashi.The mokecukar mechanism of microcircukatory disturbance after cerebrak ischemia.Advances in Neurokogicak Sciences2001453364-374.
[2]Zea LongaP.R.WinsteinS.Carksonet ak.Reversibke middke cerebrak artery occkusion without craniectomy in rats.Stroke198920：84-91.
[3]李东亮，赵红岗，齐伟等.孕酮对局灶脑缺血再灌注大鼠血-脑脊液屏障变化的影响.中风与神经疾病杂志200118273-74.
, http://www.100md.com
[4]Knittek TMehde MKobokd Det ak.Expression patterns of matrix metakkoproteinases and their inhibitors in parenchymak and non-parenchymak cekks of rat kiver regukation by TNF-akpha and TGF-beta1J.J Hepatok199930148-60.
[5]Ritter LS Orozco JA Coukk BM et ak. Leukocyte accumukation and hemodynamic changes in the cerebrak microcircukation during earky reperfusion after stroke. Stroke 2000 May3151153-61.
[6]Pinard E Nakket H Mackenzie ET et ak. Penumbrak microcircukatory changes associated with peri-infarct depokarizations in the rat. Stroke 2002 Feb332606-12.
, http://www.100md.com
[7]Stanimirovic D， Satoh K. Infkammatory mediators of cerebrak endothekium a roke in ischemic brain infkammation. Brain Pathok 2000 Jan 101113-26.
[8]Maruki Y Onoda A Matsuzaki M et ak. A specific thrombin inhibitor argatroban amekiorated cerebrak bkood fkow in the patients with acute cerebrak infarction. Keio J Med 2000 Feb49 Suppk 1 A138-40., http://www.100md.com
表4
通心络对MCAO大鼠脑组织MMP-9 mRNA表达的影响
再灌注时间(χ±s
n=20)
1h
3h
24h
48h
5d
Sham
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0.186±0.039
0.192±0.033
0.209±0.022
0.212±0.045
0.207±0.047
MCAO
0.187±0.054
0.202±0.045
0.581±0.130*
0.717±0.112*
0.556±0.105*
, 百拇医药
TXL
0.190±0.050
0.221±0.061
0.401±0.116#
0.578±0.097#
0.435±0.115#
与Sham组比较*P<0.05；与MCAO组比较#P<0.05
4.通心络对MCAO大鼠血脑屏障超微结构的影响 假手术组各时间点血管内皮细胞完整，细胞间紧密连接存在，血管基膜连续。MCAO大鼠再灌注48 h血脑屏障损伤，血管内皮细胞之间紧密连接开放，血管基膜不连续，有些毛细血管甚至已溶解破坏。通心络组再灌48小时血脑屏障结构较MCAO组大鼠明显好转。
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讨论
脑微小循环是指脑血管内穿通动脉及小动脉以下的血液循环，占脑内部血管的大部分。最近研究提示，急性缺血性脑卒中脑微小循环障碍是导致半影区低灌注或无灌注现象的重要病理生理过程(1)。导致脑微小循环障碍的原因虽然很多，但是如果以血管为中心大致可归结为血管内、血管壁和血管外三大类。血管内因素主要包括血小板的活化、白细胞激活、红细胞聚集、凝血酶的生成及活化、纤维蛋白血栓的形成、血液流变学异常等。血小板的活化后粘附于血管内皮细胞，并与其他血细胞聚集；白细胞活化后在毛细血管与静脉内聚集，中性粒细胞在血管内的流动和在内皮上的粘附，白细胞的通过能力和变形能力减弱；红细胞聚集、变形能力和通透性下降；凝血酶的生成、活化与纤维蛋白之间的相互作用形成血栓。这些血管内的因素相互作用的结果引起脑血管内机械性阻塞，血液流变学异常，血管内皮的损伤，血管内的低灌注或无灌注，最终引起或加重微小循环障碍56。血管壁因素则是指血管内皮细胞、血管平滑肌和血管周围的神经对微小循环障碍的影响。急性脑缺血损伤时，血管内皮细胞产生许多炎症前介质如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等，这些产物具有血管活性和炎症前介质特性，参与微小血管的阻塞和白细胞浸润；导致血小板和中性粒细胞的活化和粘附，造成局部脑血流和血液流变学的改变及血脑屏障通透性升高。缺血的脑血管内皮细胞释放生物活性的炎症因子如细胞因子和化学因子，包括IL-1b、IL-8和MCP-1，这些介质在离体和在体的缺血反应时，能上调脑内皮细胞中的黏附分子选择素和Ig家族，并能促进白细胞粘附和转移入脑中。此外，由于脑缺血使促进血管扩张的内皮型一氧化氮及前列腺素产生减少也与微小循环障碍有关。脑缺血和再灌注时产生的自由基与凝白酶等同样使血管内皮细胞向凝固性方向转变，血小板直接粘附在内皮细胞上，促进微小循环损害7。血管外因素包括兴奋性氨基酸增加，细胞去极化扩散，游离的钾离子引起星形细胞肿胀及脑水肿。脑水肿可压迫毛细血管而加重脑微小循环障碍，造成再灌注后“无复流”现象。
, 百拇医药
根据上述机制，目前相应的治疗对策主要有抗白细胞、抗细胞毒素疗法、抑制血小板活化、抑制凝血酶产生、溶解纤维蛋白、血液稀释以及改善各种血液因子、改善脑水肿等。抗白细胞疗法主要指抗黏附分子的治疗，如IL-1受体拮抗剂、IL-8抗体、ICAM-1单克隆抗体、抗CD11a、抗CD18及抗-P选择素抗体。抗ICAM-1与抗CD11/CD18正在进行临床试验。阿司匹林常用于抑制血小板活性，肝素则是常用的凝血酶阻滞剂。阿加曲班(argatrobran)是新开发的选择性抗纤维蛋白酶药物，Maruki等8将其用于发病48小时患者，能有效增加急性脑梗塞患者损伤半球和半暗区的血流量。
中医中药治疗急性缺血性脑卒中有很大的空间，前景广阔。中医经络学说认为“大者为经，小者为络”。脑部的血液经络循环以络脉为主。本实验结果表明，大鼠大脑中动脉线栓2小时后再灌注，不仅仍然存在神经功能缺损与梗死灶，而且大脑中动脉支配的神经区域的血脑屏障通透性增高，血管内皮超微结构损坏，金属基质蛋白酶基因表达上调，提示血管功能异常，支持脑微小循环障碍的观点。这种变化与中医络病理论极为相符。通心络胶囊是吴以岭教授首创运用中医络病理论研制而成的中药复方制剂，由全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫、蝉蜕、人参、赤芍、冰片等药物组成，功能为：益气活血、通络止痛。实验结果表明，通心络胶囊能有效减少MCAO再灌注大鼠神经功能缺损与梗死体积，改善血脑屏障，抑制金属基质蛋白酶基因表达，提示有较好的减轻微小循环障碍的作用。
, 百拇医药
参考文献
[1]NorioTanaHashi.The mokecukar mechanism of microcircukatory disturbance after cerebrak ischemia.Advances in Neurokogicak Sciences2001453364-374.
[2]Zea LongaP.R.WinsteinS.Carksonet ak.Reversibke middke cerebrak artery occkusion without craniectomy in rats.Stroke198920：84-91.
[3]李东亮，赵红岗，齐伟等.孕酮对局灶脑缺血再灌注大鼠血-脑脊液屏障变化的影响.中风与神经疾病杂志200118273-74.
, http://www.100md.com
[4]Knittek TMehde MKobokd Det ak.Expression patterns of matrix metakkoproteinases and their inhibitors in parenchymak and non-parenchymak cekks of rat kiver regukation by TNF-akpha and TGF-beta1J.J Hepatok199930148-60.
[5]Ritter LS Orozco JA Coukk BM et ak. Leukocyte accumukation and hemodynamic changes in the cerebrak microcircukation during earky reperfusion after stroke. Stroke 2000 May3151153-61.
[6]Pinard E Nakket H Mackenzie ET et ak. Penumbrak microcircukatory changes associated with peri-infarct depokarizations in the rat. Stroke 2002 Feb332606-12.
, http://www.100md.com
[7]Stanimirovic D， Satoh K. Infkammatory mediators of cerebrak endothekium a roke in ischemic brain infkammation. Brain Pathok 2000 Jan 101113-26.
[8]Maruki Y Onoda A Matsuzaki M et ak. A specific thrombin inhibitor argatroban amekiorated cerebrak bkood fkow in the patients with acute cerebrak infarction. Keio J Med 2000 Feb49 Suppk 1 A138-40., http://www.100md.com