COMET——比较卡维地洛和美托洛尔对慢性心衰患者预后的影响
摘要
背景 慢性心力衰竭为常见病，预后差，消耗发达国家总医疗保健预算的2%左右。大型临床试验结果表明，尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗可减少住院率和提高生存率，但是并发症和死亡率仍居高不下。加用β受体阻滞剂可进一步降低死亡率并对症状有多种不同的影响。为此，我们设计了卡维地洛或美托洛尔欧洲试验(COMET)，旨在直接比较两药对轻至重度慢性心衰患者死亡率和并发症的影响。
方法 将1511例慢性心衰患者纳入卡维地洛治疗组(目标剂量25 mg，bid)，1518例纳入美托洛尔组(酒石酸美托洛尔，目标剂量50 mg，bid)。主要终点是全因死亡率和全因死亡率或全因住院率的复合终点。研究结果采用意向治疗分析。
结果 患者全因死亡率卡维地洛组为34%(512/1551例)，美托洛尔组为40%(600/1518例)风险比为0.83(95%CI：0.74～0.93)，P＝0.0017，与预先设定的亚组间全因死亡率降低一致；死亡和全因住院率的复合终点两组分别为74%(1116/1511例)和76%(1160/1518例) 95%CI：0.94(0.86～1.02)，P＝0.122；两组不良反应和撤药的发生率无显著差异。
, 百拇医药
结论 与美托洛尔相比，卡维地洛可延长患者生存时间。(Lkancet 2003年7月5日)
方法与患者
COMET为多中心随机双盲平行试验(1996年12月1日至1999年1月15日)，旨在慢性心衰患者中比较卡维地洛和美托洛尔对死亡率和并发症的影响。该研究有15个欧洲国家的341个中心参与。
入选患者为有症状的慢性心衰患者纽约心脏学会(NYHA)分级Ⅱ-Ⅳ，既往两年内因心血管原因至少住院1次，ACEI稳定治疗至少4周(除非有禁忌证)，利尿剂治疗(≥40 mg呋塞米或疗效对等的药物)至少2周，洋地黄、血管紧张素Ⅱ抑制剂或其他扩血管药物可由研究者斟酌使用；过去3个月内超声心动图或放射性同位素心室造影测量的左心室射血分数必须≤0.35，如果未测量射血分数，则超声心动图测得的左心室舒张末期内径>6.0 cm和节段缩短率<20%。
, 百拇医药
该研究采用中心permuted-bkocks法。我们给每个中心的调查者提供标有数字的治疗盒，指导他们对每一新的患者从最小数字的治疗盒开始服药，从药物调整期开始，然后进入维持期。药物调整期内，每种β受体阻滞剂每2周增加一次剂量，直至达到卡维地洛(25 mg bid)或美托洛尔(50 mg bid)的目标剂量。我们鼓励研究者调整利尿剂和ACEI的剂量，以便于再次增加β受体阻滞剂的剂量，直至目标剂量。在药物维持期每4个月对患者进行一次评价，直至研究结束。接受心脏移植的患者仍保留在研究之内，对其随访方式与其他患者相同。
安全性由独立的资料与安全监测委员会进行监测。不良事件与严重不良事件上报至研究资料中心。所有致死性不良事件均由不知治疗情况的终点委员会进行裁定。死亡编码为5类：猝死、循环衰竭、脑卒中、其他心血管死亡和非心血管死亡，因信息不足无法分类的死亡归入心血管死亡。
统计学分析
, 百拇医药
在整个研究内，资料安全与监测委员会定期对效率与安全进行回顾，每发生100例死亡就进行一次评价。方案以固定的显著性水平0.0001(Peto规则)作为每次中期分析结束研究的指导。最后比较治疗组间死亡率差异的显著性水平必须<0.039，以保证研究总体的Ⅰ类误差<0.05。
用未分层的Log秩检验分析主要终点，采用COX比例危险模型以治疗作为唯一的变量估算相对危险(危险比)和95%CI。评价主要终点结果稳健性的敏感性分析可以解释其他基线变量的影响，采用时间依赖性变量的生存分析评价研究治疗的相对贡献和提前结束研究药物后其他已知的β受体阻滞剂的贡献。
以统计学模型为基础，采用标准的最大似然比方法比较了治疗间生存中位数差异的估计值和CI。
结果
3029例患者中，1511例(50%)分至卡维地洛治疗组，1518例(50%)分至美托洛尔治疗组。平均研究时间58个月(SD 6)。研究期间有5例患者失访，28例患者不同意继续随访。所有其他的患者都随访至死亡或研究结束。截至2002年11月15日共有1112例患者死亡。
, 百拇医药
图1表明了每种治疗全因死亡率的Kapkan-Meier估计值。卡维地洛组死亡512例，美托洛尔组死亡600例，危险比0.83(95%CI
：0.74～0.93，P＝0.0017)有利于卡维地洛。6个月时死亡率的益处开始明显。在预先分好的亚组间全因死亡率降低的方向和程度均类似(图2)。敏感性分析证实了主要死亡率分析。在校正已知的预后因素后，差异仍存在。接受治疗分析表明，危险比为0.77(0.67～0.90，P＝0.0008)有利于卡维地洛。尽管两组死亡人数有差别，但死亡类型分布相似，如猝死：两组分别为218例(14%)和262例(17%)，分别占总死亡人数的43%和44%。两组总死亡人数中33%死因为循环衰竭(分别为168例和197例)。
图1
, 百拇医药
全因死亡率
表1示：心血管死亡和心脏移植者两组分别为438例、28例和534例、27例；死亡或住院患者分别为1116例和1160例。住院的总危险比为0.97(95%CI：0.89～1.05，P＝0.45)，联合终点主要受死亡率影响。
卡维地洛组(n＝1308)进入维持期的平均每天剂量为41.8 mg(SD 14.6)，其中1140例(87%)>25 mg/d，980例(75%)达到了目标剂量25 mg bid。美托洛尔组(n＝1317)平均每天剂量为85 mg(SD 28.9)，1146例(87%)>50 mg/d，1019例(78%)达到了目标剂量50 mg bid。
图2. 预先分好的亚组的全因死亡率
, http://www.100md.com
点指危险比(HR)，线指95%CI。NYHA＝纽约心脏协会；
IHD＝缺血性心脏病；LVEF＝左心室射血分数。
基线平均心率两组相同。治疗4个月后，心率比基线值的降低两组分别为13.3次/min和11.7次/min(相差-1.6次/min，95%CI：-2.7～-0.6)(图3)。治疗16个月后心率无差异。治疗4个月时，收缩压比基线值的降低两组分别为3.8 mmHg(SD17.4)和2.0 mmHg(SD17.7)(相差-1.8 mmHg，95%CI：-3.2～-0.4)。
图3.
治疗中每次随诊时的心率
, 百拇医药
误差线为SE。*P＝0.0022，#P＝.0034；##P＝0.0040
非死亡原因永久停药人数两组分别为481例(32%)和483例(32%)，停止治疗的原因相似，治疗的时间分布相似。生存时间应用研究药物者两组分别为80.5%和81.5%。发生不良事件和严重不良事件的比例卡维地洛组低于美托洛尔组，尽管死亡率差异导致前者观察时间为46.8个月(SD
18.9)，稍长于后者45.2个月(19.5)(表1和表2)。两组间通常与β受体阻滞剂相关的不良事件类型类似。心动过缓两组分别为144例(10%)和135例(9%)。两组中3%的患者心动过缓为严重不良事件(分别为39例和40例)。发生低血压两组分别为215例(14%)和160例(11%)。两组分别有48例(3%)和29例(2%)患者低血压为严重不良事件。
表1.
, 百拇医药
主要终点和联合终点的组成
卡维地洛(n＝1511)
美托洛尔(n＝1518)
危险比(95%
CI)
P
全部死亡
512(34%)
600(40%)
0.83(0.74～0.93)
0.002
5年Kapkan-Meker
, http://www.100md.com
35.3%
41.0%
..
..
危险的时间(月)
46.8(18.9)
45.2(19.5)
..
..
每年死亡率
8.3
100
..
, 百拇医药
..
心血管死亡
438(29%)
534(35%)
0.80(0.70～0.90)
0.0004
非心血管死亡
74(5%)
66(4%)
1.08(0.77～1.50)
..
所有死亡和全因住院*
, 百拇医药
1116(74%)
1160(76%)
0.94(0.86～1.02)
0.122
5年Kapkan-Meker
75.5%
78.5%
..
..
危险的时间(月)
21.1(22.7)
25.9(22.1)
, 百拇医药
..
..
首次事件住院
1022(68%)
1031(68%)
..
..
首次事件死亡
94(6%)
129(8%)
..
..
表2
, http://www.100md.com
安全性变量
卡维地洛
(n＝1511)
美托洛尔
(n＝1518)
至少发生一个不良事件的患者
94%
98%
不良事件数
8469
8808
至少发生一个心血管不良事件的患者
, 百拇医药
74%
76%
心血管事件数
3529
3642
至少发生一个严重不良事件的患者
75%
77%
严重不良事件数
4035
4184
至少发生一个严重心血管不良事件的患者
, http://www.100md.com
55%
57%
严重心血管不良事件数
2111
2265
讨论与结论
研究表明，对于经利尿剂和ACEI最佳治疗的慢性心衰患者，卡维地洛对生存的益处大于美托洛尔。5年死亡率绝对降低5.7%。在允许估算生存时间中位数的每组中生存时间与恒定危险一致。来自生存曲线的推断表明，卡维地洛比美托洛尔延长生存时间中位数1.4年[卡维地洛组生存时间中位数的估算值为8.0年(95%CI：
7.3～8.7)，美托洛尔组为6.6(6.1～7.1)年]。治疗挽救生命的人数为1例/59人-年，类似于相应患者人群中ACEI或选择性β1受体阻滞剂与安慰剂相比的效应。研究结果在预先分好的亚组中是一致的。敏感性分析证实，研究发现是稳健的，不受失访或退出研究患者数的影响。卡维地洛组每年死亡率为8.3%，美托洛尔组为10.0%。
, 百拇医药
全因死亡率和全因住院率的联合终点尽管数字上有利于卡维地洛，但并不显著；除死亡外，退出试验的人数两组几乎相同，并且联合终点没有显著差异。因此，卡维地洛的益处主要受死亡率降低的影响，其影响似乎在于死亡的机制而不是住院的决定因素；其中心血管危险的死亡率下降了20%。
大型研究表明，两药剂量比为2：1时可使心率下降程度相同。COMET的研究结果不可能归因于剂量的效应，两药的剂量是可比的。试验前16个月内心率下降程度的较小差异不一定反映β受体阻滞的不同程度。卡维地洛拮抗β2和α肾上腺素能受体的作用可能对心率和血压有可分辨的影响。有利于卡维地洛的结果可归因于同时阻滞β1和β2肾上腺素能受体、抑制α肾上腺素能受体、更加显著的抗缺血作用、抑制凋亡、抗氧化作用、清除自由基或电生理效应。
本研究的结果表明，与美托洛尔相比，卡维地洛可延长慢性心衰患者生存时间。, http://www.100md.com(王宏宇 译 胡大一 校)
背景 慢性心力衰竭为常见病，预后差，消耗发达国家总医疗保健预算的2%左右。大型临床试验结果表明，尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗可减少住院率和提高生存率，但是并发症和死亡率仍居高不下。加用β受体阻滞剂可进一步降低死亡率并对症状有多种不同的影响。为此，我们设计了卡维地洛或美托洛尔欧洲试验(COMET)，旨在直接比较两药对轻至重度慢性心衰患者死亡率和并发症的影响。
方法 将1511例慢性心衰患者纳入卡维地洛治疗组(目标剂量25 mg，bid)，1518例纳入美托洛尔组(酒石酸美托洛尔，目标剂量50 mg，bid)。主要终点是全因死亡率和全因死亡率或全因住院率的复合终点。研究结果采用意向治疗分析。
结果 患者全因死亡率卡维地洛组为34%(512/1551例)，美托洛尔组为40%(600/1518例)风险比为0.83(95%CI：0.74～0.93)，P＝0.0017，与预先设定的亚组间全因死亡率降低一致；死亡和全因住院率的复合终点两组分别为74%(1116/1511例)和76%(1160/1518例) 95%CI：0.94(0.86～1.02)，P＝0.122；两组不良反应和撤药的发生率无显著差异。
, 百拇医药
结论 与美托洛尔相比，卡维地洛可延长患者生存时间。(Lkancet 2003年7月5日)
方法与患者
COMET为多中心随机双盲平行试验(1996年12月1日至1999年1月15日)，旨在慢性心衰患者中比较卡维地洛和美托洛尔对死亡率和并发症的影响。该研究有15个欧洲国家的341个中心参与。
入选患者为有症状的慢性心衰患者纽约心脏学会(NYHA)分级Ⅱ-Ⅳ，既往两年内因心血管原因至少住院1次，ACEI稳定治疗至少4周(除非有禁忌证)，利尿剂治疗(≥40 mg呋塞米或疗效对等的药物)至少2周，洋地黄、血管紧张素Ⅱ抑制剂或其他扩血管药物可由研究者斟酌使用；过去3个月内超声心动图或放射性同位素心室造影测量的左心室射血分数必须≤0.35，如果未测量射血分数，则超声心动图测得的左心室舒张末期内径>6.0 cm和节段缩短率<20%。
, 百拇医药
该研究采用中心permuted-bkocks法。我们给每个中心的调查者提供标有数字的治疗盒，指导他们对每一新的患者从最小数字的治疗盒开始服药，从药物调整期开始，然后进入维持期。药物调整期内，每种β受体阻滞剂每2周增加一次剂量，直至达到卡维地洛(25 mg bid)或美托洛尔(50 mg bid)的目标剂量。我们鼓励研究者调整利尿剂和ACEI的剂量，以便于再次增加β受体阻滞剂的剂量，直至目标剂量。在药物维持期每4个月对患者进行一次评价，直至研究结束。接受心脏移植的患者仍保留在研究之内，对其随访方式与其他患者相同。
安全性由独立的资料与安全监测委员会进行监测。不良事件与严重不良事件上报至研究资料中心。所有致死性不良事件均由不知治疗情况的终点委员会进行裁定。死亡编码为5类：猝死、循环衰竭、脑卒中、其他心血管死亡和非心血管死亡，因信息不足无法分类的死亡归入心血管死亡。
统计学分析
, 百拇医药
在整个研究内，资料安全与监测委员会定期对效率与安全进行回顾，每发生100例死亡就进行一次评价。方案以固定的显著性水平0.0001(Peto规则)作为每次中期分析结束研究的指导。最后比较治疗组间死亡率差异的显著性水平必须<0.039，以保证研究总体的Ⅰ类误差<0.05。
用未分层的Log秩检验分析主要终点，采用COX比例危险模型以治疗作为唯一的变量估算相对危险(危险比)和95%CI。评价主要终点结果稳健性的敏感性分析可以解释其他基线变量的影响，采用时间依赖性变量的生存分析评价研究治疗的相对贡献和提前结束研究药物后其他已知的β受体阻滞剂的贡献。
以统计学模型为基础，采用标准的最大似然比方法比较了治疗间生存中位数差异的估计值和CI。
结果
3029例患者中，1511例(50%)分至卡维地洛治疗组，1518例(50%)分至美托洛尔治疗组。平均研究时间58个月(SD 6)。研究期间有5例患者失访，28例患者不同意继续随访。所有其他的患者都随访至死亡或研究结束。截至2002年11月15日共有1112例患者死亡。
, 百拇医药
图1表明了每种治疗全因死亡率的Kapkan-Meier估计值。卡维地洛组死亡512例，美托洛尔组死亡600例，危险比0.83(95%CI
：0.74～0.93，P＝0.0017)有利于卡维地洛。6个月时死亡率的益处开始明显。在预先分好的亚组间全因死亡率降低的方向和程度均类似(图2)。敏感性分析证实了主要死亡率分析。在校正已知的预后因素后，差异仍存在。接受治疗分析表明，危险比为0.77(0.67～0.90，P＝0.0008)有利于卡维地洛。尽管两组死亡人数有差别，但死亡类型分布相似，如猝死：两组分别为218例(14%)和262例(17%)，分别占总死亡人数的43%和44%。两组总死亡人数中33%死因为循环衰竭(分别为168例和197例)。
图1
, 百拇医药
全因死亡率
表1示：心血管死亡和心脏移植者两组分别为438例、28例和534例、27例；死亡或住院患者分别为1116例和1160例。住院的总危险比为0.97(95%CI：0.89～1.05，P＝0.45)，联合终点主要受死亡率影响。
卡维地洛组(n＝1308)进入维持期的平均每天剂量为41.8 mg(SD 14.6)，其中1140例(87%)>25 mg/d，980例(75%)达到了目标剂量25 mg bid。美托洛尔组(n＝1317)平均每天剂量为85 mg(SD 28.9)，1146例(87%)>50 mg/d，1019例(78%)达到了目标剂量50 mg bid。
图2. 预先分好的亚组的全因死亡率
, http://www.100md.com
点指危险比(HR)，线指95%CI。NYHA＝纽约心脏协会；
IHD＝缺血性心脏病；LVEF＝左心室射血分数。
基线平均心率两组相同。治疗4个月后，心率比基线值的降低两组分别为13.3次/min和11.7次/min(相差-1.6次/min，95%CI：-2.7～-0.6)(图3)。治疗16个月后心率无差异。治疗4个月时，收缩压比基线值的降低两组分别为3.8 mmHg(SD17.4)和2.0 mmHg(SD17.7)(相差-1.8 mmHg，95%CI：-3.2～-0.4)。
图3.
治疗中每次随诊时的心率
, 百拇医药
误差线为SE。*P＝0.0022，#P＝.0034；##P＝0.0040
非死亡原因永久停药人数两组分别为481例(32%)和483例(32%)，停止治疗的原因相似，治疗的时间分布相似。生存时间应用研究药物者两组分别为80.5%和81.5%。发生不良事件和严重不良事件的比例卡维地洛组低于美托洛尔组，尽管死亡率差异导致前者观察时间为46.8个月(SD
18.9)，稍长于后者45.2个月(19.5)(表1和表2)。两组间通常与β受体阻滞剂相关的不良事件类型类似。心动过缓两组分别为144例(10%)和135例(9%)。两组中3%的患者心动过缓为严重不良事件(分别为39例和40例)。发生低血压两组分别为215例(14%)和160例(11%)。两组分别有48例(3%)和29例(2%)患者低血压为严重不良事件。
表1.
, 百拇医药
主要终点和联合终点的组成
卡维地洛(n＝1511)
美托洛尔(n＝1518)
危险比(95%
CI)
P
全部死亡
512(34%)
600(40%)
0.83(0.74～0.93)
0.002
5年Kapkan-Meker
, http://www.100md.com
35.3%
41.0%
..
..
危险的时间(月)
46.8(18.9)
45.2(19.5)
..
..
每年死亡率
8.3
100
..
, 百拇医药
..
心血管死亡
438(29%)
534(35%)
0.80(0.70～0.90)
0.0004
非心血管死亡
74(5%)
66(4%)
1.08(0.77～1.50)
..
所有死亡和全因住院*
, 百拇医药
1116(74%)
1160(76%)
0.94(0.86～1.02)
0.122
5年Kapkan-Meker
75.5%
78.5%
..
..
危险的时间(月)
21.1(22.7)
25.9(22.1)
, 百拇医药
..
..
首次事件住院
1022(68%)
1031(68%)
..
..
首次事件死亡
94(6%)
129(8%)
..
..
表2
, http://www.100md.com
安全性变量
卡维地洛
(n＝1511)
美托洛尔
(n＝1518)
至少发生一个不良事件的患者
94%
98%
不良事件数
8469
8808
至少发生一个心血管不良事件的患者
, 百拇医药
74%
76%
心血管事件数
3529
3642
至少发生一个严重不良事件的患者
75%
77%
严重不良事件数
4035
4184
至少发生一个严重心血管不良事件的患者
, http://www.100md.com
55%
57%
严重心血管不良事件数
2111
2265
讨论与结论
研究表明，对于经利尿剂和ACEI最佳治疗的慢性心衰患者，卡维地洛对生存的益处大于美托洛尔。5年死亡率绝对降低5.7%。在允许估算生存时间中位数的每组中生存时间与恒定危险一致。来自生存曲线的推断表明，卡维地洛比美托洛尔延长生存时间中位数1.4年[卡维地洛组生存时间中位数的估算值为8.0年(95%CI：
7.3～8.7)，美托洛尔组为6.6(6.1～7.1)年]。治疗挽救生命的人数为1例/59人-年，类似于相应患者人群中ACEI或选择性β1受体阻滞剂与安慰剂相比的效应。研究结果在预先分好的亚组中是一致的。敏感性分析证实，研究发现是稳健的，不受失访或退出研究患者数的影响。卡维地洛组每年死亡率为8.3%，美托洛尔组为10.0%。
, 百拇医药
全因死亡率和全因住院率的联合终点尽管数字上有利于卡维地洛，但并不显著；除死亡外，退出试验的人数两组几乎相同，并且联合终点没有显著差异。因此，卡维地洛的益处主要受死亡率降低的影响，其影响似乎在于死亡的机制而不是住院的决定因素；其中心血管危险的死亡率下降了20%。
大型研究表明，两药剂量比为2：1时可使心率下降程度相同。COMET的研究结果不可能归因于剂量的效应，两药的剂量是可比的。试验前16个月内心率下降程度的较小差异不一定反映β受体阻滞的不同程度。卡维地洛拮抗β2和α肾上腺素能受体的作用可能对心率和血压有可分辨的影响。有利于卡维地洛的结果可归因于同时阻滞β1和β2肾上腺素能受体、抑制α肾上腺素能受体、更加显著的抗缺血作用、抑制凋亡、抗氧化作用、清除自由基或电生理效应。
本研究的结果表明，与美托洛尔相比，卡维地洛可延长慢性心衰患者生存时间。, http://www.100md.com(王宏宇 译 胡大一 校)