神经疼痛用药前景不可小觑
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2003年8月6日
外周神经病是一种复杂、难于诊断、不可能治愈的疾病，且在各种病因所致的神经病中，疼痛是大多数病例最常诉的因素。近代临床医学研究发现有超过100种疾病能损害外周神经，而疼痛机制则超过15种。其中尤以糖尿病、带状疱疹、醇中毒、手术、维生素缺乏、肿瘤和HIV感染更为突出。另外，由于神经疼痛通常对常规的止痛药无应答(现时临床处方常常是那些从未被设计用于治疗这类疼痛的药物)，对于许多痛性神经病，三环抗抑郁药特别是阿米替林(amitriptyline)仍是首选药物，另外一些同时作用在5—羟色胺和去甲肾上腺素的抗抑郁药也被用来帮助缓解神经疼痛(没有很多的副作用)。因此未来药
近年来在神经疼痛治疗药的研究与开发领域，研究人员主要集中在对神经疼痛机制的研究，因为这样可以从范围更广泛类别的药物靶的着手。目前全球约有40家公司在专门销售或正在开发用于神经疼痛的治疗药，除惠氏公司的延长释放Effeaor XR(文拉法辛，venlafaxine)与阿米替林比较对神经疼痛的作用不明显而被迫暂停研究，以及礼来公司的新双重作用抗抑郁药Cymbaha(度洛西汀，duloxetine)并未被开发用于除抑郁和逼迫性尿失禁的任何适应症外，正在开发中可能有效的药物超过30个(有2个新治疗药2003年底可能被FDA获准用于临床)。另有几家公司正在对据信可能对痛性神经病有效的老药如丙戊酸钠(Na valproate)进行临床开发(不排除因专利期满而增加新适应症以延长专利期限的可能)。如辉瑞公司，它正在对已获准用于癫痫的Neurontin(加巴喷丁，gabepentin)进行关键性临床试验，并希望发现它对众多神经疼痛有缓解作用，如果试验顺利且能提供更多的致癌性毒理学数据，或许不久该品将成为FDA唯一一个被获准专门用于各类神经疼痛的产品。其它获准用于特定神经疼痛的药物包括辣椒衍生物辣椒碱(capsaicin)，用于带状疱疹后神经痛和糖尿病性神经病以及抗惊厥药卡马西平(carbamazepine)，用于三叉神经痛。至于抗惊厥药pre—gabalin的研究，进展似乎不太顺利，为此新药上市申请的日期不得不向后推迟2-3年。
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然而，这些药物仅提供症状缓解，事实上，迄今还没有一个能真正对付潜藏疾病疼痛的药物，这样不仅不能减慢、终止或逆转对外周神经的损伤，更不能减轻或消除疼痛。靶向潜藏疾病的研究发展多以疗效和安全性问题而告终，其中最为突出的是糖尿病性神经病。醛糖还原酶是一个受到相当关注的靶的，尽管小野制药公司的ARI(醛糖还原酶抑制剂)、Kindeak(依帕司他，epalrestat)已在日本上市，并另有一些药物如默克公司的lindolrestat和Sanwa公司的fidarestat在开发中，但研究人员仍未对该类药物看好。其它的途径包括Genentech公司的神经生长因子结果也令人失望。据认为这可能由于人们对糖尿病性神经病病原学的了解尚不完全。因此，高血糖与神经损伤的联系仍需要确定，研究人员最近提出了几个复杂的通路，其中可能涉及蛋白质激酶Cp(PKC beta)级联，据信，这种酶受高血糖水平激活，并能激发发展糖尿病性神经病所需的所有细胞事件。激活的PKC beta似乎能损伤向神经供应重要营养物的小血管。因而，阻滞这种酶有可能终止最终导致神经损伤的事件级联。目前，只有一个PKC beta抑制剂，即礼来公司的LY333531，正在Ⅲ期临床试验中，Ⅱ期临床试验结果显示它对糖尿病性神经病患者的症状和潜藏病情都有明显改善。
, 百拇医药
另外，由于外周神经病病因不明的地方太多，所以研究人员在对神经疼痛治疗药开发前需要做大量的纯理论性研究工作。有报道目前已接近开发后期用于外周神经病和神经疼痛的药物除靶向NMDA(n—甲基D—天冬氨酶)受体(因为在神经疼痛患者中它似乎过度兴奋，致使神经对刺激极其敏感)外，还有森林公司的NDA受体拮抗剂memantine(美金刚，Ⅲ期临床试验用于神经疼痛)、CeNes公司的NM-DA离子通道阻滞CNS5161(Ⅱ期临床试验用于神经疼痛)、Nyxis neuropathies公司的部分NMDA激动剂NT-13(提出新药临床试验申请，用于神经疼痛)、Guilford公司的NAALAD(有报道在调节神经系统的谷氨酸中起作用)酶抑制剂GPI-5693(1期临床试验用于糖尿病性神经痛)、GW公司的大麻类激动剂大麻衍生物(Ⅱ期临床试验用于神经疼痛)、Bio-technology公司的神经保护剂/神经再生肽prosaptiee(Ⅱ期临床试验用于糖尿病性神经疼痛)，另外伊兰公司的Ziconotide、Bingelheim公司的美洛昔康(meloxi-cam)和Endo公司的利多卡因(1idocaine)等也已先后完成临床试验, 百拇医药
近年来在神经疼痛治疗药的研究与开发领域，研究人员主要集中在对神经疼痛机制的研究，因为这样可以从范围更广泛类别的药物靶的着手。目前全球约有40家公司在专门销售或正在开发用于神经疼痛的治疗药，除惠氏公司的延长释放Effeaor XR(文拉法辛，venlafaxine)与阿米替林比较对神经疼痛的作用不明显而被迫暂停研究，以及礼来公司的新双重作用抗抑郁药Cymbaha(度洛西汀，duloxetine)并未被开发用于除抑郁和逼迫性尿失禁的任何适应症外，正在开发中可能有效的药物超过30个(有2个新治疗药2003年底可能被FDA获准用于临床)。另有几家公司正在对据信可能对痛性神经病有效的老药如丙戊酸钠(Na valproate)进行临床开发(不排除因专利期满而增加新适应症以延长专利期限的可能)。如辉瑞公司，它正在对已获准用于癫痫的Neurontin(加巴喷丁，gabepentin)进行关键性临床试验，并希望发现它对众多神经疼痛有缓解作用，如果试验顺利且能提供更多的致癌性毒理学数据，或许不久该品将成为FDA唯一一个被获准专门用于各类神经疼痛的产品。其它获准用于特定神经疼痛的药物包括辣椒衍生物辣椒碱(capsaicin)，用于带状疱疹后神经痛和糖尿病性神经病以及抗惊厥药卡马西平(carbamazepine)，用于三叉神经痛。至于抗惊厥药pre—gabalin的研究，进展似乎不太顺利，为此新药上市申请的日期不得不向后推迟2-3年。
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然而，这些药物仅提供症状缓解，事实上，迄今还没有一个能真正对付潜藏疾病疼痛的药物，这样不仅不能减慢、终止或逆转对外周神经的损伤，更不能减轻或消除疼痛。靶向潜藏疾病的研究发展多以疗效和安全性问题而告终，其中最为突出的是糖尿病性神经病。醛糖还原酶是一个受到相当关注的靶的，尽管小野制药公司的ARI(醛糖还原酶抑制剂)、Kindeak(依帕司他，epalrestat)已在日本上市，并另有一些药物如默克公司的lindolrestat和Sanwa公司的fidarestat在开发中，但研究人员仍未对该类药物看好。其它的途径包括Genentech公司的神经生长因子结果也令人失望。据认为这可能由于人们对糖尿病性神经病病原学的了解尚不完全。因此，高血糖与神经损伤的联系仍需要确定，研究人员最近提出了几个复杂的通路，其中可能涉及蛋白质激酶Cp(PKC beta)级联，据信，这种酶受高血糖水平激活，并能激发发展糖尿病性神经病所需的所有细胞事件。激活的PKC beta似乎能损伤向神经供应重要营养物的小血管。因而，阻滞这种酶有可能终止最终导致神经损伤的事件级联。目前，只有一个PKC beta抑制剂，即礼来公司的LY333531，正在Ⅲ期临床试验中，Ⅱ期临床试验结果显示它对糖尿病性神经病患者的症状和潜藏病情都有明显改善。
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另外，由于外周神经病病因不明的地方太多，所以研究人员在对神经疼痛治疗药开发前需要做大量的纯理论性研究工作。有报道目前已接近开发后期用于外周神经病和神经疼痛的药物除靶向NMDA(n—甲基D—天冬氨酶)受体(因为在神经疼痛患者中它似乎过度兴奋，致使神经对刺激极其敏感)外，还有森林公司的NDA受体拮抗剂memantine(美金刚，Ⅲ期临床试验用于神经疼痛)、CeNes公司的NM-DA离子通道阻滞CNS5161(Ⅱ期临床试验用于神经疼痛)、Nyxis neuropathies公司的部分NMDA激动剂NT-13(提出新药临床试验申请，用于神经疼痛)、Guilford公司的NAALAD(有报道在调节神经系统的谷氨酸中起作用)酶抑制剂GPI-5693(1期临床试验用于糖尿病性神经痛)、GW公司的大麻类激动剂大麻衍生物(Ⅱ期临床试验用于神经疼痛)、Bio-technology公司的神经保护剂/神经再生肽prosaptiee(Ⅱ期临床试验用于糖尿病性神经疼痛)，另外伊兰公司的Ziconotide、Bingelheim公司的美洛昔康(meloxi-cam)和Endo公司的利多卡因(1idocaine)等也已先后完成临床试验, 百拇医药