药物代谢研究的意义与进展(上)
一、药物代谢研究的内容及意义
1.药物代谢反应及其特点
药物代谢(Drug metabolism)是指药物在机体内的生物转化过程，药物代谢反应是指药物在生物体内发生的生物转化反应，其产物为代谢产物。药物代谢在决定大多数药物的药理及毒理特性方面起重要作用。体内药物代谢主要受一类称作药物或外源物质代谢酶的蛋白控制。药物代谢反应从根本上可分为两种类型，即在分子上产生结构变化的反应和结合反应，前者称为Ⅰ相反应(phase Ⅰ)，包括药物的氧化、还原与水解反应；后者是指药物由Ⅰ相代谢反应生成的初级代谢物在结合酶作用下与体内物质的结合反应，常称为Ⅱ相反应(phase Ⅱ)。Ⅰ相反应常使药物活性改变，但通常尚未完全抑制；Ⅱ相反应几乎使所有的药物失活，并增强了水溶性而易于从机体排出。药物的Ⅰ相反应以氧化反应为主，包括羟化、N，O-脱烷基化、氧化脱氨、N，S，P的氧化、醇氧化、醛氧化等；还原反应有醛还原、偶氮还原及硝基还原等；水解反应主要为酯、酰胺、环氧化物水解等。药物代谢的Ⅱ相反应主要包括葡糖醛酸结合、硫酸酯结合、乙酰化、甲基化、甘氨酸结合、谷胱甘肽结合等。另外药物在体内不经酶催化而生成的初级或次级代谢物称为非酶代谢物(metabonate)，一般涉及环合、重排、降解等反应。
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药物代谢反应由于受酶的结构、功能、催化活性差异以及药物分子结构特征多样性及理化性质的差异等多种因素影响，其具有如下特点：(1)底物非专一性的生化反应：药物代谢酶系对底物专一性往往不严格，似乎能对无限结构变化的分子的特定部位及官能团作用，但这种非专一性是相对的。随着人们对底物与酶相互作用机制认识的进一步深入，以及计算机图形模拟等现代技术的应用，人们已开始关注底物结构与酶活性的构效关系研究，并将其应用于新药代谢筛选。Lewis DF等研究了不同结构系列的化合物(底物与抑制剂)与参与药物代谢的主要人肝微粒体P450酶如CYP1A2、CYB2B6、CYP2D6、及CYP3A4的构效关系(QSAR)，发现化合物结构特征常数与其与酶的结合或抑制常数有良好线性关系(R=0.94-0.99)。(2)氧化过程占主导地位。(3)大部分代谢物的水溶性增强。大部分药物经代谢后分子中引入极性基团，水溶性增强而易于排出体外。(4)代谢反应的竞争性与序列性相结合。一般而言，同一药物的代谢可能存在多条途径，它们之间相互竞争、影响(代谢反应的竞争性)。每种代谢途径往往生成序列的代谢产物(代谢产物的序列性)。一般说来。药物代谢过程中发生的往往是竞争性和序列性反应并存、相互交叉的复杂模式。(5)药物代谢受多种因素影响，研究结果有局限性。研究对象的不同种属、不同性别及同一种属的不同个体，常常表现出药物代谢研究结果的定量及定性差别。另外，药物代谢受年龄、性别、疾病状态、遗传因素、酶的诱导或抑制及食物等多种因素影响。
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2.药物代谢研究的意义及内容
药物代谢研究在医药学许多领域中有重要的意义:(1)新药的研究、开发及设计；(2)临床药物检测；(3)药物制剂的生物利用度与生物等效性研究；(4)毒理学研究。
2.1 药物代谢在新药研究、开发及设计中的作用
药物代谢在新药开发的各个阶段均有重要作用。在新药开发的早期阶段，药物代谢研究可以评价新药候选物的药代特征，以寻找更为优秀的具有良好药代性质的候选物。研究药物候选物的体内代谢转化，分离鉴定代谢产物，尽可能进行药理及毒理筛选，从中为新药开发提供结构修饰设计的思路，有助于获得安全有效的治疗药物，降低候选药物的淘汰率。例如，通过对于药物代谢途径及机制的深入了解，人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂――双膦酸盐(biophosphonates)。作为“硬药”，其在动物及体内不被代谢，仅从肾脏排泄。另外，Bodor.N[7]提出了基于代谢理论的可用于新药设计的“软药设计”构想。软药是指具有生理活性的药物，在体内经过预期可控的代谢途径而形成无毒无效的代谢物。雷米芬太尼(Remifentanil)就是基于该设计原理而设计出新一代短效μ-阿片受体激动剂。Bodor.N等近期对软药及其应用进行了综述，指出该原理在新药设计中会继续发挥作用。随着自动组合化学合成、高通量药理筛选技术的发展，药物开发正经历着惊人的变革，也对药物的代谢研究提出了更高要求，即以平行进行和高通量筛选为特征的代谢稳定性研究，应尽早介入到早期新药开发，以期在优化及筛选候选物方面发挥更大作用。
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2.2 药物代谢研究在毒理学上的应用
过去20年中药物代谢研究的结果表明，多数药物由于在体内转化为具活泼反应性代谢产物而产生毒性，一些代谢物或其活泼中间体与体内重要酶、受体、核酸等生物大分子以共价键结合而导致变态反应、致突变及致癌等恶性后果，随之产生了毒代动力学这一科学分支。药物代谢过程中的氧化与结合反应，对药物代谢酶的诱导或抑制，药物代谢的种属、器官组织、性别差异、药物代谢的立体选择性差异以及参与药物代谢的酶的基因多态性等均与药物的毒性相关。因此为保证药物临床应用及新药开发的安全性，一定要运用药物代谢的原理对药物进行全面合理的安全评价，以预测或防止可能产生的毒性。
2.3 药物代谢研究在临床药物检测中的应用
药物代谢的深入研究可进一步揭示药物发挥药效及产生毒副作用的机制，为临床药物治疗及毒副作用监测奠定重要的理论及应用基础。Lu Anthony Y.H指出药物代谢中最具挑战性的研究课题之一是阐明药物治疗中个体反应差异的原因以及药物代谢的个体差异性影响治疗效果及引发毒副作用的机制，以真正实现临床用药的安全、合理及个性化。合并用药是临床用药的常见手段，药物间可能发生的相互作用会引起药效、药物动力学等变化，有时甚至引起严重毒副作用，如抗组胺药特非那丁(terfenadine)与酮康唑合并用药会引发一些病人严重心律不齐而致生命危险。Honing P.K.等通过研究揭示了其产生副作用的机制：特非那丁主要由CYP3A同功酶代谢，而酮康唑是CYP3A强抑制剂，合并用药会引起特非那丁血药浓度升高而致心脏毒性。因此药物代谢研究可以有效阐明临床用药中可能发生的毒副作用，为指导临床合理用药，预防毒副作用发生提供理论支持。另外在当今药物研究开发进程中，高效组合化学库及专有化合物库提供了大量候选化合物，这相应要求建立相关性良好的体内外高通量代谢筛选模型，尽早获得候选物的药物代谢及药代动力学特征，如人肝微粒体温孵预测药物体内代谢清除，基于定量构效关系(QSAR)与分子模型技术的计算机辅助方法对于药物代谢动力学的预测，以及利用细胞工程及基因工程原理进行人肝细胞培养、人工重组细胞培养等体外代谢系统进行药物代谢筛选。
总之，药物代谢过程是药物在体内产生药效与毒性的重要过程，因此，加强药物代谢基础研究具有极其重要的理论及现实意义。, 百拇医药(王满元)
1.药物代谢反应及其特点
药物代谢(Drug metabolism)是指药物在机体内的生物转化过程，药物代谢反应是指药物在生物体内发生的生物转化反应，其产物为代谢产物。药物代谢在决定大多数药物的药理及毒理特性方面起重要作用。体内药物代谢主要受一类称作药物或外源物质代谢酶的蛋白控制。药物代谢反应从根本上可分为两种类型，即在分子上产生结构变化的反应和结合反应，前者称为Ⅰ相反应(phase Ⅰ)，包括药物的氧化、还原与水解反应；后者是指药物由Ⅰ相代谢反应生成的初级代谢物在结合酶作用下与体内物质的结合反应，常称为Ⅱ相反应(phase Ⅱ)。Ⅰ相反应常使药物活性改变，但通常尚未完全抑制；Ⅱ相反应几乎使所有的药物失活，并增强了水溶性而易于从机体排出。药物的Ⅰ相反应以氧化反应为主，包括羟化、N，O-脱烷基化、氧化脱氨、N，S，P的氧化、醇氧化、醛氧化等；还原反应有醛还原、偶氮还原及硝基还原等；水解反应主要为酯、酰胺、环氧化物水解等。药物代谢的Ⅱ相反应主要包括葡糖醛酸结合、硫酸酯结合、乙酰化、甲基化、甘氨酸结合、谷胱甘肽结合等。另外药物在体内不经酶催化而生成的初级或次级代谢物称为非酶代谢物(metabonate)，一般涉及环合、重排、降解等反应。
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药物代谢反应由于受酶的结构、功能、催化活性差异以及药物分子结构特征多样性及理化性质的差异等多种因素影响，其具有如下特点：(1)底物非专一性的生化反应：药物代谢酶系对底物专一性往往不严格，似乎能对无限结构变化的分子的特定部位及官能团作用，但这种非专一性是相对的。随着人们对底物与酶相互作用机制认识的进一步深入，以及计算机图形模拟等现代技术的应用，人们已开始关注底物结构与酶活性的构效关系研究，并将其应用于新药代谢筛选。Lewis DF等研究了不同结构系列的化合物(底物与抑制剂)与参与药物代谢的主要人肝微粒体P450酶如CYP1A2、CYB2B6、CYP2D6、及CYP3A4的构效关系(QSAR)，发现化合物结构特征常数与其与酶的结合或抑制常数有良好线性关系(R=0.94-0.99)。(2)氧化过程占主导地位。(3)大部分代谢物的水溶性增强。大部分药物经代谢后分子中引入极性基团，水溶性增强而易于排出体外。(4)代谢反应的竞争性与序列性相结合。一般而言，同一药物的代谢可能存在多条途径，它们之间相互竞争、影响(代谢反应的竞争性)。每种代谢途径往往生成序列的代谢产物(代谢产物的序列性)。一般说来。药物代谢过程中发生的往往是竞争性和序列性反应并存、相互交叉的复杂模式。(5)药物代谢受多种因素影响，研究结果有局限性。研究对象的不同种属、不同性别及同一种属的不同个体，常常表现出药物代谢研究结果的定量及定性差别。另外，药物代谢受年龄、性别、疾病状态、遗传因素、酶的诱导或抑制及食物等多种因素影响。
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药物代谢研究在医药学许多领域中有重要的意义:(1)新药的研究、开发及设计；(2)临床药物检测；(3)药物制剂的生物利用度与生物等效性研究；(4)毒理学研究。
2.1 药物代谢在新药研究、开发及设计中的作用
药物代谢在新药开发的各个阶段均有重要作用。在新药开发的早期阶段，药物代谢研究可以评价新药候选物的药代特征，以寻找更为优秀的具有良好药代性质的候选物。研究药物候选物的体内代谢转化，分离鉴定代谢产物，尽可能进行药理及毒理筛选，从中为新药开发提供结构修饰设计的思路，有助于获得安全有效的治疗药物，降低候选药物的淘汰率。例如，通过对于药物代谢途径及机制的深入了解，人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂――双膦酸盐(biophosphonates)。作为“硬药”，其在动物及体内不被代谢，仅从肾脏排泄。另外，Bodor.N[7]提出了基于代谢理论的可用于新药设计的“软药设计”构想。软药是指具有生理活性的药物，在体内经过预期可控的代谢途径而形成无毒无效的代谢物。雷米芬太尼(Remifentanil)就是基于该设计原理而设计出新一代短效μ-阿片受体激动剂。Bodor.N等近期对软药及其应用进行了综述，指出该原理在新药设计中会继续发挥作用。随着自动组合化学合成、高通量药理筛选技术的发展，药物开发正经历着惊人的变革，也对药物的代谢研究提出了更高要求，即以平行进行和高通量筛选为特征的代谢稳定性研究，应尽早介入到早期新药开发，以期在优化及筛选候选物方面发挥更大作用。
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2.2 药物代谢研究在毒理学上的应用
过去20年中药物代谢研究的结果表明，多数药物由于在体内转化为具活泼反应性代谢产物而产生毒性，一些代谢物或其活泼中间体与体内重要酶、受体、核酸等生物大分子以共价键结合而导致变态反应、致突变及致癌等恶性后果，随之产生了毒代动力学这一科学分支。药物代谢过程中的氧化与结合反应，对药物代谢酶的诱导或抑制，药物代谢的种属、器官组织、性别差异、药物代谢的立体选择性差异以及参与药物代谢的酶的基因多态性等均与药物的毒性相关。因此为保证药物临床应用及新药开发的安全性，一定要运用药物代谢的原理对药物进行全面合理的安全评价，以预测或防止可能产生的毒性。
2.3 药物代谢研究在临床药物检测中的应用
药物代谢的深入研究可进一步揭示药物发挥药效及产生毒副作用的机制，为临床药物治疗及毒副作用监测奠定重要的理论及应用基础。Lu Anthony Y.H指出药物代谢中最具挑战性的研究课题之一是阐明药物治疗中个体反应差异的原因以及药物代谢的个体差异性影响治疗效果及引发毒副作用的机制，以真正实现临床用药的安全、合理及个性化。合并用药是临床用药的常见手段，药物间可能发生的相互作用会引起药效、药物动力学等变化，有时甚至引起严重毒副作用，如抗组胺药特非那丁(terfenadine)与酮康唑合并用药会引发一些病人严重心律不齐而致生命危险。Honing P.K.等通过研究揭示了其产生副作用的机制：特非那丁主要由CYP3A同功酶代谢，而酮康唑是CYP3A强抑制剂，合并用药会引起特非那丁血药浓度升高而致心脏毒性。因此药物代谢研究可以有效阐明临床用药中可能发生的毒副作用，为指导临床合理用药，预防毒副作用发生提供理论支持。另外在当今药物研究开发进程中，高效组合化学库及专有化合物库提供了大量候选化合物，这相应要求建立相关性良好的体内外高通量代谢筛选模型，尽早获得候选物的药物代谢及药代动力学特征，如人肝微粒体温孵预测药物体内代谢清除，基于定量构效关系(QSAR)与分子模型技术的计算机辅助方法对于药物代谢动力学的预测，以及利用细胞工程及基因工程原理进行人肝细胞培养、人工重组细胞培养等体外代谢系统进行药物代谢筛选。
总之，药物代谢过程是药物在体内产生药效与毒性的重要过程，因此，加强药物代谢基础研究具有极其重要的理论及现实意义。, 百拇医药(王满元)