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循证医学的启示:糖尿病治疗须全面控制心血管危险因子
http://www.100md.com 2003年8月28日 《中国中医药报》 第2006期
     近10年来,多项治疗糖尿病的多中心、大样本、长期、随机对照临床试验的结果相继发表,证实了糖尿病,主要是2型,具备了许多动脉粥样硬化的危险因素,如血脂异常、高血压、肥胖、高凝状态及血栓倾向。大系列的荟萃分析也已证实,约70%的2型 糖尿病患者死于心血管并发症。于是,医生们对这些因素进行了积极的干预,这不仅改善了相应的临床、生化代谢指标,更令人信服的是减少了糖尿病患者心血管疾病的终点事件,从而使目前糖尿病的治疗超越了以“葡萄糖为中心”的传统观念,并提出了在糖尿病治疗中全面控制心血管危险因子的原则。

    血糖控制依然占据重要地位

    对控制血糖是否能有效地预防糖尿病微血管并发症及心血管病变的问题,医学界曾出现过两派截然相左的意见。故自1958年开始,历时14年的美国大学组糖尿病计划,曾希望对此做出一个明确的答复。

    该计划收集了2型糖尿病患者1027例,分为用甲磺丁脲、苯乙双胍、固定胰岛素、按需胰岛素及安慰剂治疗5组。其后,甲磺丁脲组因猝死率高,推测为心血管原因而中止。苯乙双胍组也因不良反应而退出。最后,仅将固定胰岛素、按需胰岛素及安慰剂组相比。结果未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生。这一结果曾一度使临床医生对口服降糖药及控制血糖的治疗价值产生了困惑。尽管许多学者随后列举了该临床试验设计的多项欠缺之处,如各组影响预后的因素有差别、病人的依从性不详等,但这一研究结果在相当长时期内存在影响,同时血糖控制与并发症发生的关系也不明朗。
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    1977年至1997年历时20年的英国糖尿病前瞻性研究,将3867例新诊断为2型糖尿病的患者经饮食控制后随机分为传统疗法组,即以饮食控制为主;磺脲类,即氯磺丙脲、格列本脲及胰岛素严格血糖控制组。经过平均10.4年的随访,严格血糖控制组糖化血红蛋白较传统疗法组低0.9%。但就是这0.9%糖化血红蛋白的下降幅度,也使微血管并发症减少了25%、心肌梗死减少了16%。英国糖尿病前瞻性研究设计和结果分析的科学性,得到了大多数学者的认同,口服磺脲类及胰岛素降糖的价值也因此得到了新的评价:严格控制血糖预防微血管并发症的作用明显可见,对大血管并发症也是有益的,尽管对后者的预防效果比较有限。这显然与两种血管病变的发生机制不同有关:微血管病变是糖尿病所特有的,控制血糖必然会取得显著效果;而大血管病变在非糖尿病人群中也普遍存在,有许多高血糖以外的其他因素参与。

    糖尿病的血脂异常应积极治疗

    根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南,糖尿病已被视为冠心病的等危症。糖尿病患者血脂异常的特征是高密度脂蛋白胆固醇减低、甘油三酯升高、低密度脂蛋白胆固醇可正常或略高于正常。这一血脂谱似与低密度脂蛋白胆固醇增高是冠心病主要血脂异常状况有所差别。值得注意的是,糖尿病患者的低密度脂蛋白发生了致动脉粥样硬化的改变,首先小而密的低密度脂蛋白颗粒比例增高,此种颗粒易进入单核细胞,而且易于氧化。另一方面,低密度脂蛋白中的载脂蛋白B出现非酶糖化,在血糖一般控制者达2%~5%,糖化低密度脂蛋白能加强单核细胞中胆固醇酯的合成,并使内皮细胞功能受损;此外,糖化低密度脂蛋白又易被氧化,氧化的低密度脂蛋白可迅速被巨噬细胞摄取,进而形成泡沫细胞。可见糖尿病患者降低低密度脂蛋白胆固醇对防止动脉粥样硬化有重要意义。
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    在多项用他汀类降低低密度脂蛋白胆固醇的大型试验中,一般均含糖尿病亚组。其中,一级预防试验有西苏格兰冠心病一级预防研究,用普伐他汀治疗,随访4.9年,共6595例患者,均为男性,糖尿病患者76例;空军动脉粥样硬化研究6605例,其中,糖尿病患者155例,随访5.2年。二级预防的临床试验有斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究,在4444例患者中,有糖尿病患者202例,随访5.4年;胆固醇与复发性心脏事件研究,在4159例患者中,有糖尿病患者586例,随访5年;缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究,在9014例患者中,有糖尿病患者782例,随访6.1年;心脏保护研究,在20536例患者中,有糖尿病患者3982例,随访5年。这些研究均以心血管事件及心血管病死亡为判断疗效的指标。结果在上述大型研究中,服用他汀类药物使心血管事件下降了23%~56%,其中糖尿病亚组疗效相似或下降更多。

    用贝特类药物治疗血脂异常症的多中心、大样本、长期、随机对照临床试验研究有美国退伍军人管理局的高密度脂蛋白胆固醇干预研究,共入选2531例冠心病患者,其中有糖尿病患者627例,患者每天用吉非罗齐1200mg,随访5年,心血管终点事件危险下降在伴有及不伴糖尿病者皆为24%。
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    为糖尿病患者设计的动脉粥样硬化干预研究,为研究每天口服非诺贝特200mg,3年以上效果的多中心、大样本、长期、随机对照临床试验研究,入选418例患者。结果显示,其冠状动脉造影计算机定量分析冠脉狭窄程度较对照组减少42%,冠脉节段直径较基线减少程度也低25%。

    根据成人治疗组第3次指南的建议,基于糖尿病已成为冠心病的等危病,治疗的第一靶为低密度脂蛋白胆固醇,治疗目标为低于2.6mmol/L。对低密度脂蛋白胆固醇处于2.6~3.38mmol/L者,加强生活方式改良;对低密度脂蛋白胆固醇高于3.38 mmol/L者,在加强生活方式改良的同时,采用降低低密度脂蛋白胆固醇药物,首选他汀类,次选结合胆酸树酯或非诺贝特;低密度脂蛋白胆固醇已达标,而甘油三酯介于5.2~13.0mmol/L者,可考虑加大他汀剂量,或加用烟酸或贝特类;对甘油三酯高于13.0 mmoL/L者,为了防止出现胰腺炎应先用贝特类或烟酸以降低甘油三酯,待甘油三酯降至13.0mmol/L以下后,再转向降低低密度脂蛋白胆固醇治疗。
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    低成本高效益的降压治疗效果

    20世纪80年代后期,一些国家联合启动了对高血压病患者降血压与心血管、肾脏并发症相关的多中心、大样本、长期、随机对照临床试验研究,有不同强度降血压及不同降压药效果的比较。在多项高血压多中心、大样本、长期、随机对照临床试验研究中,含有糖尿病亚组。高血压最适治疗随机试验共入选18790例,其中糖尿病1501例;老年收缩期高血压研究试验共4736例,其中糖尿病583例;欧洲收缩期高血压试验共4695例,其中糖尿病492例。上述试验所得出的结果大致类同,即严格控制血压对糖尿病患者确实有益,可显著减少、延缓糖尿病肾脏、心血管并发症的发生。值得注意的是,这些研究表明,与非糖尿病高血压患者相比,糖尿病患者降压得益更多。例如,高血压最适治疗随机试验,在降压幅度相似的情况下,舒张压低于80mm

    Hg组与低于90 mm Hg组相比,全组心肌梗死下降28%,而糖尿病亚组下降约50%;心血管原因死亡在全组无统计学差别,而糖尿病亚组下降约65%。在老年收缩期高血压研究试验中,糖尿病对照组卒中事件5年累计率多于非糖尿病组,而糖尿病治疗组下降幅度则大于非糖尿病治疗组。在欧洲收缩期高血压试验中,用钙拮抗剂者全部心血管事件下降幅度在糖尿病组是62%,而在非糖尿病组则为25%。不同类型的降血压药物如小剂量利尿剂、中等剂量选择性β1受体阻滞剂、长效或控释二氢吡啶类钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂等,只要应用恰当,均可奏效。有报告认为:血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对糖尿病伴微量蛋白尿、临床蛋白尿或肾病者更为有益。
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    目前,公认高血压患者血压控制目标为130/80mmHg。对于单一性收缩期高血压患者,收缩压在180 mmHg以上者,应分阶段逐步降低其收缩压,在开始阶段达到降压目标并良好耐受,再进一步降低。

    英国糖尿病前瞻性研究高血压控制随机对照试验,入选了1148例2型糖尿病伴高血压患者,758例分配至严格控制血压组,其中400例分配至卡多普利组、358例分配至阿替洛尔组、390例分配至一般控制组用其他降压药治疗,随访时间8.4年。其平均血压在严格控制组为144±14/82±7mm Hg,在一般控制组为154±16/87±7mm Hg。严格控制组血压降低10/5 mmHg。该研究证实,患者所获得的益处是:所有糖尿病相关终点下降24%;糖尿病相关死亡降低32%;所有大血管病变降低34%,其中脑卒中下降44%;所有微血管病变下降37%。令人感兴趣的是,血压降低10/5mmHg的效果,明显优于英国糖尿病前瞻性研究的血糖控制试验中,严格血糖控制组糖化血红蛋白较对照组低0.9%所获得的益处,证实了糖尿病患者严格控制高血压的重要性。英国糖尿病前瞻性研究在分析文章中指出,降血压治疗与降血糖相比,成本低而效益高。美国在一项2型糖尿病研究中,比较强化血糖控制、强化高血压控制及降低血清胆固醇的费用——效益分析也显示,按患者年生活质量改善指标计算,降脂费用最高,降压费用最低。
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    抗血栓形成和抗炎治疗不能忽视

    炎性因子在血管病变及冠心病发生发展中的作用,在糖耐量正常向糖耐量减低及糖尿病转化中的预测作用已被重视。这些炎性因子主要是促进凝血的因子,如细胞间黏附分子1、血管细胞间黏附分子1、Ⅷ因子、纤溶酶原激活物抑制物等。阿司匹林的抗炎及抗血小板凝集作用已得到公认,对心肌梗死和其他缺血性心血管疾病的二级预防效果也已被研究反复证实,但一级预防在两项大系列的研究中,结果却不一致。其主要分歧在于,有的研究认为应用阿司匹林会使出血性脑卒中发病增加,抵消了抗血栓形成的作用。在高血压最适治疗随机试验中,患者每天用阿司匹林75 mg或安慰剂治疗平均3.8年。结果表明,用阿司匹林组致死性或非致死性急性心肌梗死下降了36%,其中糖尿病患者获益更多,每1000例患者每年可预防2.5次心肌梗死的发生,高于非糖尿病患者。这说明在血压良好控制条件下,阿司匹林的应用是有效、安全的。但是,此药应采用小剂量肠溶制剂,而且有此药过敏、有出血倾向、正在抗凝治疗、新近有过胃肠道出血、有临床活动性肝病者不能用,30岁以下者也不用。西苏格兰冠心病一级预防研究观察了中年男性炎性因子C反应蛋白。在多变量分析中,炎性因子C反应蛋白是独立于体重指数、甘油三酯和血糖的糖尿病预测因子。西苏格兰冠心病一级预防研究分析表明,他汀类药物除有心脏保护作用外,还使糖尿病发病率较对照组降低30%。支持了一些对他汀类及阿司匹林能降低炎性因子C反应蛋白等的抗炎性研究。
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    临床医生普遍给患者应用的抗氧化维生素类,在心脏保护研究多中心、大样本、长期、随机对照临床试验中,未能证明具备二级预防冠心病的作用。该试验给治疗组患者每天服用维生素E 600 mg、维生素C 250mg及β胡萝卜素20mg,可显著增加患者血维生素浓度,安全性较好,但未能证明在5年间有降低血管疾病、肿瘤及其他主要终点危险的作用,其中也包括糖尿病亚组。

    上述对糖尿病防治循证医学的研究优于一般观察性研究。前者是针对大量的特定入选标准的群体,且尽可能排除了一切不平衡、不相配、主观或人为的因素,这是后者无法办到的。所以前者得到的结果具有普遍的指导意义,将会给临床医生的日常工作提供一系列明确的参考思路。然而,临床工作者面对的是每一个病情各异的个体患者,除疾病因素外还有精神、社会及经济的因素。诚然,对糖尿病患者在有可能的条件下,应尽可能进行多因素干预,但也要注意不同药物之间的相互影响。对每一个患者,则需权衡各因素间的轻重、缓急,提出一个合理的治疗方案。

    最后,应着重指出的是,改良患者存在的不健康生活方式,包括控制饮食量、增加适合病情的体格锻炼、降低超重者体重、严格禁烟等是降低糖尿病患者并发症及心血管病变的基础。近年刚完成的几项糖耐量减低干预随机对照试验结果充分证明,强化生活方式改良,可降低2型糖尿病的发生率并减轻多种心血管危险因子。, 百拇医药(陈家伦 陈名道)


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