咪唑斯汀疗治疗慢性荨麻疹——欧洲2452例常规治疗(PANEOS CU研究)临床经验
前言
荨麻疹是一种常见变态反应性皮肤病，多为慢性经过。经常发作的患者应当用抗组胺药物治疗。咪唑斯汀是一种快速、长效和强效的针对H1受体的抗组胺药，适用于治疗季节性过敏性鼻炎和结膜炎、常年性过敏性鼻炎和结膜炎以及荨麻疹，抗组胺剂量的咪唑斯汀也具有抗过敏作用。在皮肤窗实验中，给过敏性疾病的患者口服治疗剂量的咪唑斯汀能够抑制可溶性黏附分子ICAM-1和蛋白的释放。在咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎和结膜炎、常年性过敏性鼻炎和结膜炎的双盲和安慰剂对照试验中已经证明，咪唑斯汀具有良好疗效和安全性。一项长达1年的，纳入211例慢性荨麻疹患者的临床治疗试验显示，咪唑斯汀可明显改善症状，也可引起一些非特异性不良反应。本文的目的是收集在大样本常规治疗中咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效和安全性资料。
材料和方法
本研究是一个多中心开放观察性试验，在欧洲多个国家(包括比利时、法国、德国和西班牙)的慢性荨麻疹协作组进行，从1998年2月至2000年2月，试验得到当地伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。入选者为经皮肤科医师或变态反应科医师确诊的慢性荨麻疹患者。
, http://www.100md.com
治疗方案：
研究者对患者在入选时、治疗中和治疗末进行评估，患者早晨或晚上口服咪唑斯汀每日10 mg，共服用2～6个月，入选前要求患者停用其他任何抗组胺药。
疗效判定：
主要疗效指标为(1)复诊前7天内荨麻疹的发作次数；(2)同期瘙痒程度；(3)如果有血管性水肿，计数其发作次数和严重程度。次要疗效指标为(1)由荨麻疹所致的总体不适；(2)荨麻疹症状对患者日常生活的影响；(3)患者睡眠质量。此外还要求每位法国患者在每次就诊时填一份生活质量调查问卷。最后一次复诊时，患者对自己的荨麻疹总体情况进行一次评估，分为改善、无变化和加重三级。在最后一次复诊时，研究者对咪唑斯汀的疗效和安全性进行总体评估。此外在随访中和最后复诊时还进行不良事件评估。
统计学分析：
, 百拇医药 计量资料的检验用ANOVA，计数资料的检验用Cochran-Mantek-Haenszek检验。所有比较均使用双侧检验， P<0.05时确定为有显著性。入选时和治疗末综合积分值变化≥5时认为有显著性。凡服用过一次咪唑斯汀的患者都接受安全性分析。
结果
在全部2452例患者中，157例未接受最后分析，其中18例被证明不是慢性荨麻疹，139例在入选后未再复诊。进行意向治疗分析(ITT)的患者共2295例。610例提前终止研究，原因为显著好转(7.2%)、无效(6.9%)和失访(5.5%)。人口学资料和临床资料可比。有263例在治疗前因慢性荨麻疹而暂停工作。
主要疗效标准：
经过76.2+51.8天的治疗，77%的患者荨麻疹发作次数较治疗前明显减少(P＝0.0001)，荨麻疹严重程度也有显著减轻(P＝0.0001) 患者血管性水肿的发生率和严重程度也有显著减少(表1)。
, 百拇医药
表1. 疗效分析
主要标准和次要标准(均数+SD)
入选时
治疗结束
荨麻疹发作次数
6.2±4.8
1.6±2.9
瘙痒积分
2.3±0.7
0.7±0.9
有血管性水肿患者数(%)
354(15.5)
, 百拇医药
81(4.0)
血管性水肿严重性积分
0.3±0.8
0.1±0.4
荨麻疹总体不适积分
2.2±0.7
0.7±0.9
睡眠影响积分
2.8±1.7
0.7±1.3
日常活动影响积分
1.3±0.6
, 百拇医药
0.3±0.5
总体生活质量积分
53.4±13.9
47.8±15.2
表示P<0.01
次要疗效标准：
入选时绝大多数患者自我评价荨麻疹皮疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，许多人在夜间难以入睡。治疗结束后，只有少数患者自我评价荨麻疹皮疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，1134例(50%)不再有荨麻疹，764例(33%)只有轻微荨麻疹。1126例(54%)不再有瘙痒，655例(31%)只有轻度瘙痒(图1)。绝大多数患者在服用咪唑斯汀后睡眠明显改善，入选时75%的患者影响睡眠，治疗后只有17%的患者仍然有睡眠影响。如表1所示，平均“日常活动影响”积分在治疗后显著降低(P＝0.0001) 生活质量积分也明显改善。平均总体不适和睡眠状况积分均有显著降低。
, 百拇医药
图1
不适和瘙痒总体严重性
(0=元、3=严重)为入选前，DNND为治疗后
患者自我评价：
1963例患者(86%)自觉服用咪唑斯汀后荨麻疹得到明显改善，285例(12%)自觉服药后无明显变化，42例(2%)在治疗期间病情加重。绝大多数患者在治疗的第一天即有明显改善，一般服药后2小时内即可见效(图2)，与其他抗组胺药相比，1053例(63%)患者认为咪唑斯汀更好，549例(33%)认为咪唑斯汀与其他抗组胺药疗效相似，68例(4%)认为咪唑斯汀的疗效不如其他抗组胺药。
图2
, http://www.100md.com
服用咪唑斯洒后症状开始改善时间
研究者评价：
治疗结束后，研究者对咪唑斯汀的总体疗效进行了评价，认为患者中1787例(84%)疗效显著，233例(11%)有一定疗效，97例(5%)无效；1966例(93%)服用咪唑斯汀很好，116例(6%)不错，22例(1%)不好。
安全性分析：
206例患者(8.4%)报告有至少一项不良事件，所有患者的不良事件都为轻度，均自行消失。研究者将发生率超过1%的不良事件总结于表2。以往比较多见的困倦在本组中发生率并不高(1.4%)，59例患者因为不良事件而终止治疗，仅6例发生严重不良事件，除1例发生血管性水肿外，其他不良事件均与咪唑斯汀治疗无关。
表2. 安全性资料
, 百拇医药
服药人数
2452
平均治疗时间(天)
76.2+51.8
至少有1项不良事件患者数(%)
206(8.4)
至少有1项不良事件导致停药的患者数(%)
59(2.4)
严重不良事件人数(%)
6(0.2)
最常见不良事件(发生率≥1%)
, http://www.100md.com 困倦
35(1.4)
较少见不良事件(发生率≥0.5%)例数(%)
头痛
19(0.8)
疲乏
19(0.8)
体重增加
15(0.6)
讨论
本研究是一项大样本多中心临床试验，通过此次临床试验进一步丰富了咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹疗效和安全性的临床资料，该试验结果进一步验证了既往进行的安慰剂对照临床试验的结果。
, 百拇医药
入选时绝大多数患者评价荨麻疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，且绝大多数患者的病因不清(特发性荨麻疹)。在较长的病程中，几乎所有患者均服用过一种或几种其他抗组胺药并曾获得一定疗效。绝大多数皮肤科医师和变态反应科医师所诊疗的慢性荨麻疹患者基本都有如上典型表现。
咪唑斯汀可显著改善荨麻疹的发作频度和严重程度，患者在服药后不再担心荨麻疹发作，而且睡眠质量得到明显改善。正如早先研究所示的那样，患者反映在第一次服药后的很短时间内，其荨麻疹症状即获得缓解，他们认为，咪唑斯汀比他们以往服用过的其他抗组胺药疗效好或相当。
本观察性协作研究的主要目的之一是，在日常治疗的条件下，对既往临床试验中获得的咪唑斯汀的疗效和安全性进行证实。既往的试验基本是在大学医院进行的双盲、安慰剂对照试验，参加医院有限。“日常治疗条件”是指，本药物可在日常应用的条件下进行研究。欧洲几个国家的不少大学医院和私人诊所都可以处方该药，在整个实验期间每个医师可以观察一部分患者。正如本试验设计和结果所示的那样，这个目的已经达到。2452例的大样本足以能为咪唑斯汀的疗效，特别是安全性提供有力证据。
, http://www.100md.com
本试验显示，患者对咪唑斯汀有良好耐受性，极少有因不良事件而停药者，仅6例发生严重不良事件，且这6例中，只有1例可能与咪唑斯汀治疗有关，该患者有血管性水肿。最重要的是本试验中困倦的发生率非常低，只有1.4%。既往进行过30例用咪唑斯汀治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的双盲临床研究，共有1817例服用咪唑斯汀，1564例服用安慰剂，结果不良事件的发生率在两组间相近。头痛的发生率咪唑斯汀组为9.6%，安慰剂组为11.4%；困倦发生率咪唑斯汀组7%，安慰剂组2%，口干发生率咪唑斯汀组0.7%，安慰剂组0.5%；体重增加者咪唑斯汀组0.6%，安慰剂组0.6%。
总之，本研究是在日常治疗条件下进行的，其证明咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹具有见效快、疗效高、安全性好的优点，这一结果验证了以往随机、安慰剂对照试验所得出的结果，说明咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹疗效高、安全性好。考虑到慢性荨麻疹患者常需要长期使用抗组胺药，本研究进一步证实了长期服用咪唑斯汀的安全性。, 百拇医药(Kapp A等)
荨麻疹是一种常见变态反应性皮肤病，多为慢性经过。经常发作的患者应当用抗组胺药物治疗。咪唑斯汀是一种快速、长效和强效的针对H1受体的抗组胺药，适用于治疗季节性过敏性鼻炎和结膜炎、常年性过敏性鼻炎和结膜炎以及荨麻疹，抗组胺剂量的咪唑斯汀也具有抗过敏作用。在皮肤窗实验中，给过敏性疾病的患者口服治疗剂量的咪唑斯汀能够抑制可溶性黏附分子ICAM-1和蛋白的释放。在咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎和结膜炎、常年性过敏性鼻炎和结膜炎的双盲和安慰剂对照试验中已经证明，咪唑斯汀具有良好疗效和安全性。一项长达1年的，纳入211例慢性荨麻疹患者的临床治疗试验显示，咪唑斯汀可明显改善症状，也可引起一些非特异性不良反应。本文的目的是收集在大样本常规治疗中咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效和安全性资料。
材料和方法
本研究是一个多中心开放观察性试验，在欧洲多个国家(包括比利时、法国、德国和西班牙)的慢性荨麻疹协作组进行，从1998年2月至2000年2月，试验得到当地伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。入选者为经皮肤科医师或变态反应科医师确诊的慢性荨麻疹患者。
, http://www.100md.com
治疗方案：
研究者对患者在入选时、治疗中和治疗末进行评估，患者早晨或晚上口服咪唑斯汀每日10 mg，共服用2～6个月，入选前要求患者停用其他任何抗组胺药。
疗效判定：
主要疗效指标为(1)复诊前7天内荨麻疹的发作次数；(2)同期瘙痒程度；(3)如果有血管性水肿，计数其发作次数和严重程度。次要疗效指标为(1)由荨麻疹所致的总体不适；(2)荨麻疹症状对患者日常生活的影响；(3)患者睡眠质量。此外还要求每位法国患者在每次就诊时填一份生活质量调查问卷。最后一次复诊时，患者对自己的荨麻疹总体情况进行一次评估，分为改善、无变化和加重三级。在最后一次复诊时，研究者对咪唑斯汀的疗效和安全性进行总体评估。此外在随访中和最后复诊时还进行不良事件评估。
统计学分析：
, 百拇医药 计量资料的检验用ANOVA，计数资料的检验用Cochran-Mantek-Haenszek检验。所有比较均使用双侧检验， P<0.05时确定为有显著性。入选时和治疗末综合积分值变化≥5时认为有显著性。凡服用过一次咪唑斯汀的患者都接受安全性分析。
结果
在全部2452例患者中，157例未接受最后分析，其中18例被证明不是慢性荨麻疹，139例在入选后未再复诊。进行意向治疗分析(ITT)的患者共2295例。610例提前终止研究，原因为显著好转(7.2%)、无效(6.9%)和失访(5.5%)。人口学资料和临床资料可比。有263例在治疗前因慢性荨麻疹而暂停工作。
主要疗效标准：
经过76.2+51.8天的治疗，77%的患者荨麻疹发作次数较治疗前明显减少(P＝0.0001)，荨麻疹严重程度也有显著减轻(P＝0.0001) 患者血管性水肿的发生率和严重程度也有显著减少(表1)。
, 百拇医药
表1. 疗效分析
主要标准和次要标准(均数+SD)
入选时
治疗结束
荨麻疹发作次数
6.2±4.8
1.6±2.9
瘙痒积分
2.3±0.7
0.7±0.9
有血管性水肿患者数(%)
354(15.5)
, 百拇医药
81(4.0)
血管性水肿严重性积分
0.3±0.8
0.1±0.4
荨麻疹总体不适积分
2.2±0.7
0.7±0.9
睡眠影响积分
2.8±1.7
0.7±1.3
日常活动影响积分
1.3±0.6
, 百拇医药
0.3±0.5
总体生活质量积分
53.4±13.9
47.8±15.2
表示P<0.01
次要疗效标准：
入选时绝大多数患者自我评价荨麻疹皮疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，许多人在夜间难以入睡。治疗结束后，只有少数患者自我评价荨麻疹皮疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，1134例(50%)不再有荨麻疹，764例(33%)只有轻微荨麻疹。1126例(54%)不再有瘙痒，655例(31%)只有轻度瘙痒(图1)。绝大多数患者在服用咪唑斯汀后睡眠明显改善，入选时75%的患者影响睡眠，治疗后只有17%的患者仍然有睡眠影响。如表1所示，平均“日常活动影响”积分在治疗后显著降低(P＝0.0001) 生活质量积分也明显改善。平均总体不适和睡眠状况积分均有显著降低。
, 百拇医药
图1
不适和瘙痒总体严重性
(0=元、3=严重)为入选前，DNND为治疗后
患者自我评价：
1963例患者(86%)自觉服用咪唑斯汀后荨麻疹得到明显改善，285例(12%)自觉服药后无明显变化，42例(2%)在治疗期间病情加重。绝大多数患者在治疗的第一天即有明显改善，一般服药后2小时内即可见效(图2)，与其他抗组胺药相比，1053例(63%)患者认为咪唑斯汀更好，549例(33%)认为咪唑斯汀与其他抗组胺药疗效相似，68例(4%)认为咪唑斯汀的疗效不如其他抗组胺药。
图2
, http://www.100md.com
服用咪唑斯洒后症状开始改善时间
研究者评价：
治疗结束后，研究者对咪唑斯汀的总体疗效进行了评价，认为患者中1787例(84%)疗效显著，233例(11%)有一定疗效，97例(5%)无效；1966例(93%)服用咪唑斯汀很好，116例(6%)不错，22例(1%)不好。
安全性分析：
206例患者(8.4%)报告有至少一项不良事件，所有患者的不良事件都为轻度，均自行消失。研究者将发生率超过1%的不良事件总结于表2。以往比较多见的困倦在本组中发生率并不高(1.4%)，59例患者因为不良事件而终止治疗，仅6例发生严重不良事件，除1例发生血管性水肿外，其他不良事件均与咪唑斯汀治疗无关。
表2. 安全性资料
, 百拇医药
服药人数
2452
平均治疗时间(天)
76.2+51.8
至少有1项不良事件患者数(%)
206(8.4)
至少有1项不良事件导致停药的患者数(%)
59(2.4)
严重不良事件人数(%)
6(0.2)
最常见不良事件(发生率≥1%)
, http://www.100md.com 困倦
35(1.4)
较少见不良事件(发生率≥0.5%)例数(%)
头痛
19(0.8)
疲乏
19(0.8)
体重增加
15(0.6)
讨论
本研究是一项大样本多中心临床试验，通过此次临床试验进一步丰富了咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹疗效和安全性的临床资料，该试验结果进一步验证了既往进行的安慰剂对照临床试验的结果。
, 百拇医药
入选时绝大多数患者评价荨麻疹和瘙痒所致的不适为中度至重度，且绝大多数患者的病因不清(特发性荨麻疹)。在较长的病程中，几乎所有患者均服用过一种或几种其他抗组胺药并曾获得一定疗效。绝大多数皮肤科医师和变态反应科医师所诊疗的慢性荨麻疹患者基本都有如上典型表现。
咪唑斯汀可显著改善荨麻疹的发作频度和严重程度，患者在服药后不再担心荨麻疹发作，而且睡眠质量得到明显改善。正如早先研究所示的那样，患者反映在第一次服药后的很短时间内，其荨麻疹症状即获得缓解，他们认为，咪唑斯汀比他们以往服用过的其他抗组胺药疗效好或相当。
本观察性协作研究的主要目的之一是，在日常治疗的条件下，对既往临床试验中获得的咪唑斯汀的疗效和安全性进行证实。既往的试验基本是在大学医院进行的双盲、安慰剂对照试验，参加医院有限。“日常治疗条件”是指，本药物可在日常应用的条件下进行研究。欧洲几个国家的不少大学医院和私人诊所都可以处方该药，在整个实验期间每个医师可以观察一部分患者。正如本试验设计和结果所示的那样，这个目的已经达到。2452例的大样本足以能为咪唑斯汀的疗效，特别是安全性提供有力证据。
, http://www.100md.com
本试验显示，患者对咪唑斯汀有良好耐受性，极少有因不良事件而停药者，仅6例发生严重不良事件，且这6例中，只有1例可能与咪唑斯汀治疗有关，该患者有血管性水肿。最重要的是本试验中困倦的发生率非常低，只有1.4%。既往进行过30例用咪唑斯汀治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的双盲临床研究，共有1817例服用咪唑斯汀，1564例服用安慰剂，结果不良事件的发生率在两组间相近。头痛的发生率咪唑斯汀组为9.6%，安慰剂组为11.4%；困倦发生率咪唑斯汀组7%，安慰剂组2%，口干发生率咪唑斯汀组0.7%，安慰剂组0.5%；体重增加者咪唑斯汀组0.6%，安慰剂组0.6%。
总之，本研究是在日常治疗条件下进行的，其证明咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹具有见效快、疗效高、安全性好的优点，这一结果验证了以往随机、安慰剂对照试验所得出的结果，说明咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹疗效高、安全性好。考虑到慢性荨麻疹患者常需要长期使用抗组胺药，本研究进一步证实了长期服用咪唑斯汀的安全性。, 百拇医药(Kapp A等)