朊毒体及海绵状脑病的研究进展(3)
朊毒体由PrPc或其前体向PrPsc的转变及复制，似乎不需要任何化学性修饰，一个PrPc分子与一个PrPsc分子结合，形成一个杂合二聚体(heterodimer)或可能是三聚体(trimer)，此二聚体会转化成两个PrPsc分子，以后便可呈指数增殖，这种二聚体乃复制的中间体，这些结果均在转基因小鼠身上得到证明。
Brown等及Goldfarb等关于PrP基因突变的研究均表明，人类PrP基因的129位密码子有多态性。在白种人约38%为纯合子的M(蛋氨酸)等位基因，51%为杂合子，11%为纯合子V(缬氨酸)。大多数散发性CJD发生于这种纯合子个体，而密码子129个杂合子者发生朊毒体病的危险性最低。家族性CJD和FFI在临床及病理学上是显然不同的两种亚型，但两者均呈PrP基因内178位密码子天冬氨酸(ASP178)向天冬酰胺(ASN178)相同的突变，只是密码子129的多态性不同而已。在5个家族中所有15例患FFI者，均为ASN178等位基因及M129，而ASN178等位基因及V129者见于6个家族中所有15例患CJD亚型者。朊毒体病患者其他的基因突变也见于密码子102、200、117、198等。
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四、朊毒体的传播及种属屏障
Brown等将美国国立卫生研究院(NIH)1963～1993年间，收集到各国(主要是美国及欧洲)1113例各种神经病中的300例，曾将大脑组织浸液接种给非人灵长类动物3418只的实验结果进行了综合分析。此300例海绵状脑病包括CJD患者278例，其中234例散发性，36例为家庭性，8例为医源性(如角膜移植或其他手术)：库鲁18例及GSS综合征4例。分析结果表明，医源性CJD的传播率最高(100%)，库鲁次之(95%)，散发性CJD也较高(90%)，大多数家族性疾患的传播率较低(68%)。
人们当前普遍关注的问题是疯牛病能否传给人？直接回答这一问题是有困难的，因为不可能把动物大脑浸液接种给人，而且需要观察的潜伏期很长才有可能作出结论。关于种属屏障(species barrier)的研究资料是大量的，实验结果表明，小鼠PrP基因在254个氨基酸中有16个不同于田鼠基因，给转基因小鼠接种小鼠PrPsc时，会制造众多的小鼠PrPsc，当接种田鼠PrPsc也会制造田鼠PrPsc，但优先与同种或序列相近的PrPc相互作用，说明种属屏障并不严格。绵羊与牛的PrP基因仅有7个密码子的差别，故而羊瘙痒症易于传播给牛，而人与牛的PrP基因之间有30个以上的密码子差别，故而有些学者认为牛传播给人的可能性较小，但人PrPsc可传播给田鼠已经证实。人与小鼠的PrP基因有28个密码子的差别，把患CJD或GSS综合征病人的脑组织接种到转人类部分PrP基因的小鼠，发现比携带人类全部PrP基因的小鼠发病更快，频率更高，说明PrP分子核心成分的相似性在促进发病的地位更为重要。
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除家族性朊毒体病之外，少部分病人的传染途径为医源性。已知用人类尸体-垂体制备的生长激素或性腺激素，硬脑膜或角膜移植，应用消毒不充分的神经外科器械等均有可能使人受染。虽然，大多数人类散发性朊毒体病的原因并不明确，但是，研究证明，用传统的甲醛消毒，并不能把这种传染因子杀灭，经120～130℃加热4小时仍有感染性的结论，怀疑在环境中受人类或动物朊毒体传染的问题颇值得重视。过去认为CJD可发生夫妻间人与人的水平传播，但近期的报告并未能证实。Collinge等的研究表明，表达人类PrP的转基因小鼠，除表达小鼠PrP之外，还可以产生人类PrPsc，因此这些小鼠可作为模型对朊毒体病进行研究。同时，他们将2例FFI患者的大脑匀浆接种给转人类基因小鼠后，经过438～641天的潜伏期，小鼠均出现FFI的表现及病理变化。他们认为这种传播率较低的FFI模型是成功的。同时Tatelshi等已报道用FFI病人的脑匀浆接种给NZW株小鼠而获得成功，进一步证明种属屏障是不可靠的。而且Collinge等还发现从各种CJD病例获得的PrP，经蛋白酶K处理后的蛋白印迹实验(western blot)，可将这类PrPsc分为四型(株)，Ⅰ型及Ⅱ型与散发型CJD有关，Ⅲ型与医源性CJD有关。唯独nvCJD患者PrPsc的电泳条带(第4型)与自然传播的BSE非常类似，因而结论认为疯牛病可能是人类nvCJD的传染来源。, http://www.100md.com(李梦东)
Brown等及Goldfarb等关于PrP基因突变的研究均表明，人类PrP基因的129位密码子有多态性。在白种人约38%为纯合子的M(蛋氨酸)等位基因，51%为杂合子，11%为纯合子V(缬氨酸)。大多数散发性CJD发生于这种纯合子个体，而密码子129个杂合子者发生朊毒体病的危险性最低。家族性CJD和FFI在临床及病理学上是显然不同的两种亚型，但两者均呈PrP基因内178位密码子天冬氨酸(ASP178)向天冬酰胺(ASN178)相同的突变，只是密码子129的多态性不同而已。在5个家族中所有15例患FFI者，均为ASN178等位基因及M129，而ASN178等位基因及V129者见于6个家族中所有15例患CJD亚型者。朊毒体病患者其他的基因突变也见于密码子102、200、117、198等。
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四、朊毒体的传播及种属屏障
Brown等将美国国立卫生研究院(NIH)1963～1993年间，收集到各国(主要是美国及欧洲)1113例各种神经病中的300例，曾将大脑组织浸液接种给非人灵长类动物3418只的实验结果进行了综合分析。此300例海绵状脑病包括CJD患者278例，其中234例散发性，36例为家庭性，8例为医源性(如角膜移植或其他手术)：库鲁18例及GSS综合征4例。分析结果表明，医源性CJD的传播率最高(100%)，库鲁次之(95%)，散发性CJD也较高(90%)，大多数家族性疾患的传播率较低(68%)。
人们当前普遍关注的问题是疯牛病能否传给人？直接回答这一问题是有困难的，因为不可能把动物大脑浸液接种给人，而且需要观察的潜伏期很长才有可能作出结论。关于种属屏障(species barrier)的研究资料是大量的，实验结果表明，小鼠PrP基因在254个氨基酸中有16个不同于田鼠基因，给转基因小鼠接种小鼠PrPsc时，会制造众多的小鼠PrPsc，当接种田鼠PrPsc也会制造田鼠PrPsc，但优先与同种或序列相近的PrPc相互作用，说明种属屏障并不严格。绵羊与牛的PrP基因仅有7个密码子的差别，故而羊瘙痒症易于传播给牛，而人与牛的PrP基因之间有30个以上的密码子差别，故而有些学者认为牛传播给人的可能性较小，但人PrPsc可传播给田鼠已经证实。人与小鼠的PrP基因有28个密码子的差别，把患CJD或GSS综合征病人的脑组织接种到转人类部分PrP基因的小鼠，发现比携带人类全部PrP基因的小鼠发病更快，频率更高，说明PrP分子核心成分的相似性在促进发病的地位更为重要。
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除家族性朊毒体病之外，少部分病人的传染途径为医源性。已知用人类尸体-垂体制备的生长激素或性腺激素，硬脑膜或角膜移植，应用消毒不充分的神经外科器械等均有可能使人受染。虽然，大多数人类散发性朊毒体病的原因并不明确，但是，研究证明，用传统的甲醛消毒，并不能把这种传染因子杀灭，经120～130℃加热4小时仍有感染性的结论，怀疑在环境中受人类或动物朊毒体传染的问题颇值得重视。过去认为CJD可发生夫妻间人与人的水平传播，但近期的报告并未能证实。Collinge等的研究表明，表达人类PrP的转基因小鼠，除表达小鼠PrP之外，还可以产生人类PrPsc，因此这些小鼠可作为模型对朊毒体病进行研究。同时，他们将2例FFI患者的大脑匀浆接种给转人类基因小鼠后，经过438～641天的潜伏期，小鼠均出现FFI的表现及病理变化。他们认为这种传播率较低的FFI模型是成功的。同时Tatelshi等已报道用FFI病人的脑匀浆接种给NZW株小鼠而获得成功，进一步证明种属屏障是不可靠的。而且Collinge等还发现从各种CJD病例获得的PrP，经蛋白酶K处理后的蛋白印迹实验(western blot)，可将这类PrPsc分为四型(株)，Ⅰ型及Ⅱ型与散发型CJD有关，Ⅲ型与医源性CJD有关。唯独nvCJD患者PrPsc的电泳条带(第4型)与自然传播的BSE非常类似，因而结论认为疯牛病可能是人类nvCJD的传染来源。, http://www.100md.com(李梦东)