药物性肝病的发病机制及防治(1)
肝脏是药物代谢的主要器官,大多数药物在肝内经生物转化排除,在此过程中,药物本身及其代谢产物可通过直接作用或免疫机制造成肝脏的损害和病变。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,并可影响疗效和引起不良反应。近年来,随着药物品种的不断增加,药物性肝损害的发生率亦相应增加。药物性肝病占所有住院黄疸病例的2~5%,占急性肝炎病例的10%,50岁以上患者中达40%[12,3]。暴发性肝炎中20~50%与药物有关[2,4],中草药所致肝损害占药物性肝病的30%[5]。但由于药物性肝损伤临床、生化与肝组织病理等方面均不易与其它肝胆系统疾病相鉴别,而且实际上药物性肝损害的发病率远比本病具有症状或黄疸表现者为高,倘诊断失误,将疗效不佳误认为药物剂量不够而在肝功能受损基础上错误的追加药量或其他直接或协同损害肝脏的药物,可能导致严重后果。因此,本文就药物性肝病的发病机制及防治问题进行介绍。
一、发病机制:
造成肝损害的机制分为二类:内源性肝毒性和特异质反应(表1)。内源性肝毒性是指药物本身对肝脏的损害,可因剂量过大或两种以上药物作用相加使毒性增强,或因肝脏药物代谢酶损耗,产生有害代谢产物使肝脏受损;个体特异性反应仅在少数用药病人中出现,一般与用药剂量无关[6-8]。这类药物的致病机制又可进一步分为代谢异常和过敏反应(表2)。
1.毒性代谢产物导致肝损伤的机制
某些药物在肝内经细胞色素P450氧化或还原后,产生一些毒性代谢产物,如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化,破坏细胞膜的完整性和膜的Ca++-ATP酶系,使细胞内外环境Ca++的稳态破坏,最终造成肝细胞死亡(见图1)。此外,其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合,形成新抗原,还可诱导免疫反应。如醋氨酚、氟烷、呋喃坦丁。
2. 药源性胆汁淤积的机制
肝细胞对胆汁的排泄包括胆盐依赖和钠离子依赖,某些药物或某些代谢产物可导致这两个机制的一系列步骤发生障碍,包括胞膜转运胆盐的受体、细胞内转运过程、Na+-K+-ATP酶、离子交换、细胞骨架和细胞膜脂膜结构完整性的改变,如氯丙嗪、三环类抗抑郁药、甲基同化激素等。
3. 药物性肝病的免疫损伤机制
某些药物或其代谢产物与肝特异蛋白质结合成为抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,导致过敏(变态)反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖K细胞(ADCC反应)攻击所致,如有多量免疫复合物沉着可能造成重型肝炎。如氟烷类麻醉剂和排尿酸利尿剂替尼酸。
二、病理类型和临床特点
(一)急性药物性肝病
急性药物性肝病的临床及病理类型包括急性肝炎型、急性脂肪肝型、肝内胆汁淤积型、混合型和过敏反应型等[1,3,9,10](见表3)。
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