脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病的关系(2)
已知，胰岛素抵抗与动脉粥样硬化和冠心病关系密切。目前研究发现，即使体重和糖耐量试验均正常，胰岛素抵抗亦为非酒精性脂肪肝的重要组成部分。胰岛素抵抗及糖代谢紊乱不是脂肪肝的继发性改变，而可能是其原发病因。胰岛素抵抗综合征与脂肪性肝病的发生发展密切相关，而脂肪肝的出现又进一步加剧胰岛素抵抗，改善胰岛素抵抗则可有效防治脂肪肝及其相关病变。例如，少量饮酒通过减轻胰岛素抵抗似可防治脂肪肝和动脉粥样硬化。因此，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能为非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化及冠心病共同的发病机制。
Loeper等研究发现，与正常组相比，高脂血症患者血液棕榈酸、硬脂酸等饱和脂肪酸含量下降，花生四烯酸等不饱和脂肪酸显著增加。高脂血症伴有动脉粥样硬化者，血液脂质过氧化终产物-丙二醛含量比不伴动脉粥样硬化者明显增加。Leonarduzzi等研究发现，乙醛诱导肝脏产生的脂质过氧化终产物-4-羟基壬醇，可以上调单核巨噬细胞表达转化生长因子β1(TGFβ1)，从而参与动脉粥样硬化和肝纤维化的发生。Cucuianu等研究发现，高TG血症患者血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性较正常组显著升高。范建高等通过家兔高脂血症、动脉粥样硬化和脂肪肝模型研究发现，造模肝脏PAI-1基因表达和血液PAI-1活性均显著增加。而PAI-1升高通过抑制纤溶系统活性、减少细胞外基质降解，可诱发动脉粥样硬化和冠心病。因此，脂肪变性的肝脏合成及释放入血增多的不饱和脂肪酸、脂质过氧化终产物和PAI-1等促动脉粥样硬化因子，不但参与脂肪肝本身的进展，而且有助于促进动脉粥样硬化和冠心病的发生。
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脂质代谢异常是动脉粥样硬化与脂肪肝肝纤维化共同的发病机理之一。肝筛对脂质代谢具有严格的选择性，各种损肝因素所致的肝筛结构和功能变化，可引起脂溶性维生素、胆固醇、TG和乳糜微粒异常，进而参与肝脏、肾脏和动脉血管壁等纤维化的发生。Singer等通过对228例糖尿病进行肝脏和皮下脂肪活检研究发现，脂肪变的肝脏其脂肪酸代谢模式发生明显变化，而皮下脂肪酸代谢未见改变，并且，脂肪化的肝脏内eicosapentaenoic acid含量较肝组织学正常组肝脏显著下降，而eicosapentaenoic acid有抗动脉粥样硬化作用。Tsukamoto等给载脂蛋白E缺乏小鼠进行肝脏内转基因治疗，结果发现原先的动脉粥样硬化病变迅速消退。纤维连接蛋白为纤维化时肝脏内首先增多的一种细胞外基质，脂肪性肝纤维化时亦不例外。Paradis等发现，纤维连接蛋白可影响体外细胞培养的肝细胞合成及分泌载脂蛋白A，而后者与动脉粥样硬化和冠心病的患病率呈负相关。少-中等量饮酒及酒精性脂肪肝患者动脉粥样硬化和冠心病发病率并不高于对照人群，可能与其血浆高密度脂蛋白和载脂蛋白A水平增高，以及脂蛋白a水平下降等改变有关。尽管酒精性肝硬化患者冠心病的患病率不高于普通人群，但其酒精性心肌病的患病率增加，且中重度嗜酒可通过脂质代谢紊乱和过氧化脂质增多诱发动脉粥样硬化。此外，Wexler等研究发现，在四氯化碳皮下注射诱导雄性大鼠肝硬化模型中，动脉粥样硬化大鼠比无动脉粥样硬化大鼠，更易发生动脉血栓形成以及心肌损害和心力衰竭。这些研究结果提示，脂肪化的肝脏合成及释放载脂蛋白A、eicosapentaenoic acid等抗动脉粥样硬化因子减少，有助于动脉粥样硬化和冠心病的发生。
总之，营养过剩者脂肪肝的出现可能提示并发内脏性肥胖和脂质代谢紊乱以及胰岛素抵抗，非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病的发生密切相关。影响非酒精性脂肪肝预后的主要因素可能为冠心病，而非肝硬化。鉴于许多问题有待澄清，因此当前亟需加强脂肪肝与动脉粥样硬化及冠心病相互关系及其机制和防治的研究。, http://www.100md.com(范建高 方继伟)
Loeper等研究发现，与正常组相比，高脂血症患者血液棕榈酸、硬脂酸等饱和脂肪酸含量下降，花生四烯酸等不饱和脂肪酸显著增加。高脂血症伴有动脉粥样硬化者，血液脂质过氧化终产物-丙二醛含量比不伴动脉粥样硬化者明显增加。Leonarduzzi等研究发现，乙醛诱导肝脏产生的脂质过氧化终产物-4-羟基壬醇，可以上调单核巨噬细胞表达转化生长因子β1(TGFβ1)，从而参与动脉粥样硬化和肝纤维化的发生。Cucuianu等研究发现，高TG血症患者血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性较正常组显著升高。范建高等通过家兔高脂血症、动脉粥样硬化和脂肪肝模型研究发现，造模肝脏PAI-1基因表达和血液PAI-1活性均显著增加。而PAI-1升高通过抑制纤溶系统活性、减少细胞外基质降解，可诱发动脉粥样硬化和冠心病。因此，脂肪变性的肝脏合成及释放入血增多的不饱和脂肪酸、脂质过氧化终产物和PAI-1等促动脉粥样硬化因子，不但参与脂肪肝本身的进展，而且有助于促进动脉粥样硬化和冠心病的发生。
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脂质代谢异常是动脉粥样硬化与脂肪肝肝纤维化共同的发病机理之一。肝筛对脂质代谢具有严格的选择性，各种损肝因素所致的肝筛结构和功能变化，可引起脂溶性维生素、胆固醇、TG和乳糜微粒异常，进而参与肝脏、肾脏和动脉血管壁等纤维化的发生。Singer等通过对228例糖尿病进行肝脏和皮下脂肪活检研究发现，脂肪变的肝脏其脂肪酸代谢模式发生明显变化，而皮下脂肪酸代谢未见改变，并且，脂肪化的肝脏内eicosapentaenoic acid含量较肝组织学正常组肝脏显著下降，而eicosapentaenoic acid有抗动脉粥样硬化作用。Tsukamoto等给载脂蛋白E缺乏小鼠进行肝脏内转基因治疗，结果发现原先的动脉粥样硬化病变迅速消退。纤维连接蛋白为纤维化时肝脏内首先增多的一种细胞外基质，脂肪性肝纤维化时亦不例外。Paradis等发现，纤维连接蛋白可影响体外细胞培养的肝细胞合成及分泌载脂蛋白A，而后者与动脉粥样硬化和冠心病的患病率呈负相关。少-中等量饮酒及酒精性脂肪肝患者动脉粥样硬化和冠心病发病率并不高于对照人群，可能与其血浆高密度脂蛋白和载脂蛋白A水平增高，以及脂蛋白a水平下降等改变有关。尽管酒精性肝硬化患者冠心病的患病率不高于普通人群，但其酒精性心肌病的患病率增加，且中重度嗜酒可通过脂质代谢紊乱和过氧化脂质增多诱发动脉粥样硬化。此外，Wexler等研究发现，在四氯化碳皮下注射诱导雄性大鼠肝硬化模型中，动脉粥样硬化大鼠比无动脉粥样硬化大鼠，更易发生动脉血栓形成以及心肌损害和心力衰竭。这些研究结果提示，脂肪化的肝脏合成及释放载脂蛋白A、eicosapentaenoic acid等抗动脉粥样硬化因子减少，有助于动脉粥样硬化和冠心病的发生。
总之，营养过剩者脂肪肝的出现可能提示并发内脏性肥胖和脂质代谢紊乱以及胰岛素抵抗，非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病的发生密切相关。影响非酒精性脂肪肝预后的主要因素可能为冠心病，而非肝硬化。鉴于许多问题有待澄清，因此当前亟需加强脂肪肝与动脉粥样硬化及冠心病相互关系及其机制和防治的研究。, http://www.100md.com(范建高 方继伟)