前列腺癌的内分泌治疗(1)
前列腺癌是老年人疾病，是欧美地区最常见的恶性肿瘤。随着人均寿命的延长及饮食结构的改变，国人前列腺癌的发病有逐渐增高的趋势。前列腺癌的生物特性比较复杂，很多潜伏癌不发展成临床癌，雄激素依赖性细胞癌变后，仍具有雄激素依赖性，并未因癌变完全丧失了原来的生物特性。Fluggins 1941年倡导睾丸切除治疗晚期前列腺癌，因疗效显蓍并证实了上述观点而荣获诺贝尔奖。30年后，SchaLLy亦因合成了LHRH-A进行药物去势以减少体内的睾酮再次于前列腺癌的研究中获得诺贝尔奖，由于前列腺癌与雄激素密切相关，所以多年来的研究工作均主要限于雄激素及其受体及与其有关的因素。
雄激素受体最多见于男性性器官，雄激素对前列腺的生长，分化均需通过与细胞核内的AR结合才能实现。一般AR与DHT的亲合力高出T的结合力2～10倍，雄激素受体为一磷蛋白，是介导T与DHT活性的转录因子，最典型的功能在于促进男性生殖器官的生长与分化，AR属于类固醇受体家族，由917个氨基酸组成，分子量为100-110kDA，包含有3个区，1)N-端转录区，可与核蛋白结合，为转录调节单位，2)DNA结合区，DNA结合区含有72个氨基酸，多为半胱氨酸，与锌分子结合组成锌指“Zinc finger”，锌指能识别特异性DNA顺序与DNA直接结合，特异性DNA顺序亦称雄激素反应成分(Androgen Response Element)，靶基因序列上的雄激素反应成分能准确识别雄激素受体，促使基因为雄激素活化。如果雄激素受体这一部位的氨基酸发生突变，则受体不能激活雄激素敏感基因，形成先天性雄激素不敏感综合征(Androgen insensi five Syndrome)3)C-端雄激素结合区。AR未与雄激素结合前，常与热休克蛋白(hsp 90，hsp 70，hsp56)相连，一旦与DHT结合，则与热休克蛋白离解，引起受体变构。继而与一些共激活因子(coac firator)，ARA70，ARA55，ARA54及CBP(CAMP Responsive element binding Protein)相互作用，最后与DNA中的特殊部位，雄激素反应成分ARE结合，启动靶基因的转录。最近旅美学者张传祥发现ARA54，具有抗雄激素作用，能抑制AR在前列腺癌细胞中的活性，提示可开发作为治疗列腺癌的新方法。
, 百拇医药
以上研究说明前列腺癌与雄激素的密切关系，故临床上采用双侧睾丸切除，或采用LHRH-A药物去势及雄激素受体阻断剂等治疗晚期前列腺癌。体内雄激素减少后，肿瘤迅速缩小，癌细胞大量凋亡，此时前列腺内发生一系列的生化改变，一些促使细胞凋亡的物质如TRPM-2(testosterone repressed prostate message)，TGE-β增加，最后通过特异性凋亡酶Caspase 9将细胞核DNA切断而使细胞死亡。
最近有人进一步探索雄激素与前列腺血流的关系，在鼠中，双侧睾丸切除后，前列腺内的血流即急骤减少，测量鼠腹叶的血流，该叶是对雄激素最敏感的部位，术后18h，血流量减少35%，24h后，血流率减少>50%，如果即刻给予睾酮则不发生上述现象。
此外采用组织薄片计算机图像分析，发现有肌肉覆盖的血管，其直径于去势术后36h减少60%，同时发现两种血管舒张因子NOS及cGMP急骤减少，肾上腺髓质素亦大量减少。
通过上述的基础研究，雄激素除去后发生的前列腺萎缩，可能不是单纯的雄激素直接引起，而是因为雄激素减少后引发的一系列生化改变所造成的。
采用睾丸切除治疗晚期前列腺癌一直认为是治疗本病的全标准，去势手术后肿瘤迅速缩小，80%的骨转移患者疼痛减轻，尿道梗阻症状得到改善，90%的局限前列腺癌患者术后PSA降到正常，70%的患者术后PSA不能测到，但睾丸切除不能治愈本病，最终转为雄激素非依赖性癌，至今缺乏有效的治疗方法，雄激素去除后，患者的生活质量将有所下降，贫血、性欲减退，肌力及骨密度降低，并易引起骨折，更为重要的是，体内雄激素减少后，可能促使雄激素依赖性细胞转化为雄激素非依赖性细胞。, http://www.100md.com(鲍镇美)
雄激素受体最多见于男性性器官，雄激素对前列腺的生长，分化均需通过与细胞核内的AR结合才能实现。一般AR与DHT的亲合力高出T的结合力2～10倍，雄激素受体为一磷蛋白，是介导T与DHT活性的转录因子，最典型的功能在于促进男性生殖器官的生长与分化，AR属于类固醇受体家族，由917个氨基酸组成，分子量为100-110kDA，包含有3个区，1)N-端转录区，可与核蛋白结合，为转录调节单位，2)DNA结合区，DNA结合区含有72个氨基酸，多为半胱氨酸，与锌分子结合组成锌指“Zinc finger”，锌指能识别特异性DNA顺序与DNA直接结合，特异性DNA顺序亦称雄激素反应成分(Androgen Response Element)，靶基因序列上的雄激素反应成分能准确识别雄激素受体，促使基因为雄激素活化。如果雄激素受体这一部位的氨基酸发生突变，则受体不能激活雄激素敏感基因，形成先天性雄激素不敏感综合征(Androgen insensi five Syndrome)3)C-端雄激素结合区。AR未与雄激素结合前，常与热休克蛋白(hsp 90，hsp 70，hsp56)相连，一旦与DHT结合，则与热休克蛋白离解，引起受体变构。继而与一些共激活因子(coac firator)，ARA70，ARA55，ARA54及CBP(CAMP Responsive element binding Protein)相互作用，最后与DNA中的特殊部位，雄激素反应成分ARE结合，启动靶基因的转录。最近旅美学者张传祥发现ARA54，具有抗雄激素作用，能抑制AR在前列腺癌细胞中的活性，提示可开发作为治疗列腺癌的新方法。
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以上研究说明前列腺癌与雄激素的密切关系，故临床上采用双侧睾丸切除，或采用LHRH-A药物去势及雄激素受体阻断剂等治疗晚期前列腺癌。体内雄激素减少后，肿瘤迅速缩小，癌细胞大量凋亡，此时前列腺内发生一系列的生化改变，一些促使细胞凋亡的物质如TRPM-2(testosterone repressed prostate message)，TGE-β增加，最后通过特异性凋亡酶Caspase 9将细胞核DNA切断而使细胞死亡。
最近有人进一步探索雄激素与前列腺血流的关系，在鼠中，双侧睾丸切除后，前列腺内的血流即急骤减少，测量鼠腹叶的血流，该叶是对雄激素最敏感的部位，术后18h，血流量减少35%，24h后，血流率减少>50%，如果即刻给予睾酮则不发生上述现象。
此外采用组织薄片计算机图像分析，发现有肌肉覆盖的血管，其直径于去势术后36h减少60%，同时发现两种血管舒张因子NOS及cGMP急骤减少，肾上腺髓质素亦大量减少。
通过上述的基础研究，雄激素除去后发生的前列腺萎缩，可能不是单纯的雄激素直接引起，而是因为雄激素减少后引发的一系列生化改变所造成的。
采用睾丸切除治疗晚期前列腺癌一直认为是治疗本病的全标准，去势手术后肿瘤迅速缩小，80%的骨转移患者疼痛减轻，尿道梗阻症状得到改善，90%的局限前列腺癌患者术后PSA降到正常，70%的患者术后PSA不能测到，但睾丸切除不能治愈本病，最终转为雄激素非依赖性癌，至今缺乏有效的治疗方法，雄激素去除后，患者的生活质量将有所下降，贫血、性欲减退，肌力及骨密度降低，并易引起骨折，更为重要的是，体内雄激素减少后，可能促使雄激素依赖性细胞转化为雄激素非依赖性细胞。, http://www.100md.com(鲍镇美)