肾移植病人巨细胞病毒感染的防治进展(1)
人类巨细胞病毒(CMV)在人群中广泛存在，该病毒具有在体内潜伏的能力，可使机体成为终身的病毒携带者，在免疫功能紊乱或受抑制时引起活动性疾病。CMV感染是器官移植后最为常见的感染之一，器官移植受者感染率高达50—75%[1]。CMV感染对移植器官具有多方面的损害，是导致移植器官丢失或功能丧失的原因之一。本文就肾移植患者CMV感染的有关防治进展进行综述如下。
1.肾移植与CMV感染
1.1 危险因素与感染途径 在肾移植病人中有8—11%出现CMV感染综合征，而其中7%病情严重[2]。在移植受体中，CMV感染的临床发病率与所移植的器官(接受骨髓移植者最高，肾移植者最低)、供体与受体移植前的血清学状态以及所用免疫抑制剂的种类和剂量有关。接受CMV血清学反应阳性供体的肾脏后，移植肾丢失率明显增加。移植后免疫移植剂的使用是CMV感染最主要的诱发因素，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及细胞毒性药物能直接促使潜伏的病毒活化；而环孢素A、FK506及糖皮质激素能够抑制机体的免疫系统，导致病毒感染的播散与迁延，进一步加重病情。CMV感染多数发生在肾移植术后4—12周内，感染途径主要有三条：(1)经移植肾带入；(2)患者术前体内存在CMV潜伏感染；(3)术后感染CMV。移植前检测患者体内CMV感染情况，对预测术后发生临床CMV感染具有重要价值。术前供、受体CMV血清反应均为阳性时，术后患者发生临床CMV感染的机率可达50%，供体阳性、受体阴性时术后CMV病的发生率近60%，而受体阳性、供体阴性者则较低[3]。
, http://www.100md.com
1.2 CMV感染对移植肾的危害 CMV感染对移植肾有多方面的影响，可直接对肾脏造成损害，引起移植肾肾小球疾病。CMV在细胞内复制能够诱导细胞合成多种炎症因子，而这些炎症因子的释放可促进细胞MHC-I和II类抗原的表达，从而增加组织不相容性引发排斥反应，CMV感染还可能在慢性排斥反应的发生中起一定作用。而排斥反应的发生与抗排斥药物的使用又可加重和促进CMV感染。CMV本身还具有抑制免疫作用，可介导机体的免疫缺陷，对宿主防御反应产生广泛的抑制，使病毒感染细胞免受T细胞的攻击，并可能导致严重的重复感染。CMV又与这些继发性感染一起，共同造成对移植肾的损害[4] 。
2.CMV感染的检测
一般认为血液中发现病毒颗粒既可确定有活动性病毒感染，但不一定有临床症状。根据临床表现难以做出确切的诊断，而且还可能延误对其他病原体所致感染的诊治。因此，使用实验室方法是诊断CMV感染的必备手段。诊断患者CMV感染最好的方法是检测病毒特异性抗原、血清CMV抗体，通过活检直接检测组织中的CMV以及行血清PCR检测。传统的病毒培养分离费时较长，出结果很慢(可达6周)，不利于指导临床用药。组织学检查找巨形细胞，一般在严重原发性感染时更有意义。CMV感染急性期或恢复期机体血中抗CMV抗体IgG、IgM上升，特异IgM上升是病毒活动的有力证据。近年应用单克隆抗体检测CMV抗原，敏感性和特异性高，可用免疫荧光或ELISA方法及激光偶联颗粒散射光技术测定，结果快速可靠，抗原阳性则证明有活动性CMV感染。PCR敏感性很高，若PCR与抗原检测阴性，可排除CMV感染。因此，在肾移植术后CMV感染的高发时段，对接受供体CMV血清反应阳性肾脏的病人，以及使用ALG、ATG、OKT3或用大剂量激素冲击治疗的患者，每周进行1-2次CMV抗原或抗体检测，对于早期诊断治疗及判断预防用药的效果具有重要价值。
, http://www.100md.com
3.常用药物
用于治疗和预防CMV感染的药物有人免疫球蛋白、阿昔洛韦、更昔洛韦等。
3.1 人免疫球蛋白 用于被动免疫的人免疫球蛋白有两种类型：健康人血非特异性免疫球蛋白及高效价特异性抗CMV免疫球蛋白(HCMVIg)。HCMVIg是从高滴度CMV抗体供者的血液中提取的，其抗体滴度大于1：7000。这两种免疫球蛋白都可用于治疗或预防CMV病，一般在移植后10-16周内通过静脉途径间断使用，但疗效是否有差别还存在争论。副作用有发热、面部充血、恶心等，缓慢注射或预先使用苯海拉明、度冷丁或糖皮质醇激素可减轻副反应。
3.2 阿昔洛韦(Ayciclovir) 该药是病毒DNA多聚酶活性的强力抑制剂，已经证实对治疗疮诊病毒引起的感染有效。但阿昔洛韦需在病毒胸腺嘧啶核苷激酶的作用下通过磷酸化过程才能转化为有活性的药物(三磷酸无环鸟苷)，而人类CMV缺乏这种激酶。体外实验也证实CMV对阿昔洛韦具有抗药性。Cole等人的实验表明，对CMV的有效抑制浓度要显著高于口服及静脉用药所达到的水平, 因此认为阿昔洛韦对治疗CMV病无效[5]。但Balfour 观察，无论移植前的血清学状态如何，口服阿昔洛韦超过12周的肾移植病人CMV病的发生率下降, 临床大剂量用药可以预防CMV病的发生，一般只可用作预防性用药[6]。Dunn等给接受实体器官移植的病人口服阿昔洛韦12周，与静脉用更昔洛韦及免疫球蛋白的患者比较，结果显示阿昔洛韦组患病率较低[7] 。阿昔洛韦主要从肾脏排出，静脉用药对肾功能有一定影响。, http://www.100md.com(王世相)
1.肾移植与CMV感染
1.1 危险因素与感染途径 在肾移植病人中有8—11%出现CMV感染综合征，而其中7%病情严重[2]。在移植受体中，CMV感染的临床发病率与所移植的器官(接受骨髓移植者最高，肾移植者最低)、供体与受体移植前的血清学状态以及所用免疫抑制剂的种类和剂量有关。接受CMV血清学反应阳性供体的肾脏后，移植肾丢失率明显增加。移植后免疫移植剂的使用是CMV感染最主要的诱发因素，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及细胞毒性药物能直接促使潜伏的病毒活化；而环孢素A、FK506及糖皮质激素能够抑制机体的免疫系统，导致病毒感染的播散与迁延，进一步加重病情。CMV感染多数发生在肾移植术后4—12周内，感染途径主要有三条：(1)经移植肾带入；(2)患者术前体内存在CMV潜伏感染；(3)术后感染CMV。移植前检测患者体内CMV感染情况，对预测术后发生临床CMV感染具有重要价值。术前供、受体CMV血清反应均为阳性时，术后患者发生临床CMV感染的机率可达50%，供体阳性、受体阴性时术后CMV病的发生率近60%，而受体阳性、供体阴性者则较低[3]。
, http://www.100md.com
1.2 CMV感染对移植肾的危害 CMV感染对移植肾有多方面的影响，可直接对肾脏造成损害，引起移植肾肾小球疾病。CMV在细胞内复制能够诱导细胞合成多种炎症因子，而这些炎症因子的释放可促进细胞MHC-I和II类抗原的表达，从而增加组织不相容性引发排斥反应，CMV感染还可能在慢性排斥反应的发生中起一定作用。而排斥反应的发生与抗排斥药物的使用又可加重和促进CMV感染。CMV本身还具有抑制免疫作用，可介导机体的免疫缺陷，对宿主防御反应产生广泛的抑制，使病毒感染细胞免受T细胞的攻击，并可能导致严重的重复感染。CMV又与这些继发性感染一起，共同造成对移植肾的损害[4] 。
2.CMV感染的检测
一般认为血液中发现病毒颗粒既可确定有活动性病毒感染，但不一定有临床症状。根据临床表现难以做出确切的诊断，而且还可能延误对其他病原体所致感染的诊治。因此，使用实验室方法是诊断CMV感染的必备手段。诊断患者CMV感染最好的方法是检测病毒特异性抗原、血清CMV抗体，通过活检直接检测组织中的CMV以及行血清PCR检测。传统的病毒培养分离费时较长，出结果很慢(可达6周)，不利于指导临床用药。组织学检查找巨形细胞，一般在严重原发性感染时更有意义。CMV感染急性期或恢复期机体血中抗CMV抗体IgG、IgM上升，特异IgM上升是病毒活动的有力证据。近年应用单克隆抗体检测CMV抗原，敏感性和特异性高，可用免疫荧光或ELISA方法及激光偶联颗粒散射光技术测定，结果快速可靠，抗原阳性则证明有活动性CMV感染。PCR敏感性很高，若PCR与抗原检测阴性，可排除CMV感染。因此，在肾移植术后CMV感染的高发时段，对接受供体CMV血清反应阳性肾脏的病人，以及使用ALG、ATG、OKT3或用大剂量激素冲击治疗的患者，每周进行1-2次CMV抗原或抗体检测，对于早期诊断治疗及判断预防用药的效果具有重要价值。
, http://www.100md.com
3.常用药物
用于治疗和预防CMV感染的药物有人免疫球蛋白、阿昔洛韦、更昔洛韦等。
3.1 人免疫球蛋白 用于被动免疫的人免疫球蛋白有两种类型：健康人血非特异性免疫球蛋白及高效价特异性抗CMV免疫球蛋白(HCMVIg)。HCMVIg是从高滴度CMV抗体供者的血液中提取的，其抗体滴度大于1：7000。这两种免疫球蛋白都可用于治疗或预防CMV病，一般在移植后10-16周内通过静脉途径间断使用，但疗效是否有差别还存在争论。副作用有发热、面部充血、恶心等，缓慢注射或预先使用苯海拉明、度冷丁或糖皮质醇激素可减轻副反应。
3.2 阿昔洛韦(Ayciclovir) 该药是病毒DNA多聚酶活性的强力抑制剂，已经证实对治疗疮诊病毒引起的感染有效。但阿昔洛韦需在病毒胸腺嘧啶核苷激酶的作用下通过磷酸化过程才能转化为有活性的药物(三磷酸无环鸟苷)，而人类CMV缺乏这种激酶。体外实验也证实CMV对阿昔洛韦具有抗药性。Cole等人的实验表明，对CMV的有效抑制浓度要显著高于口服及静脉用药所达到的水平, 因此认为阿昔洛韦对治疗CMV病无效[5]。但Balfour 观察，无论移植前的血清学状态如何，口服阿昔洛韦超过12周的肾移植病人CMV病的发生率下降, 临床大剂量用药可以预防CMV病的发生，一般只可用作预防性用药[6]。Dunn等给接受实体器官移植的病人口服阿昔洛韦12周，与静脉用更昔洛韦及免疫球蛋白的患者比较，结果显示阿昔洛韦组患病率较低[7] 。阿昔洛韦主要从肾脏排出，静脉用药对肾功能有一定影响。, http://www.100md.com(王世相)