B7:CD28/CTLA-4共刺激分子及其在眼科的研究进展(2)
CTLA-4与B7结合后,可抑制IL-2的产生,使T细胞的反应能力下降;影响T细胞的增殖周期,使之停滞在G1/G0期,阻止T细胞的增殖、活化。从整体上讲,CTLA-4对T细胞的免疫应答起负性调节作用[14]。Waterhouse等[15]和Tivol等[16]对CTLA-4缺陷鼠的研究显示,小鼠于3～4周出现体内所有的淋巴结增大,淋巴细胞数量增多,且存在许多器官弥漫或局灶性T淋巴细胞浸润,有力地证实了CTLA-4在T细胞的增殖、活化中起重要的抑制作用。由于B7-1表达量和表达时间与CTLA-4一致,且解离率低于B7-2,故在与CTLA-4的相互作用中较B7-2重要。
研究表明,B7:CD28/CTLA-4的可能协同作用模式为:在T细胞开始激活时,虽然CTLA-4表达量很低,但由于CTLA-4与B7分子的亲合力高于CD28,当一些APC(如静止的B淋巴细胞)表面表达较低水平的B7分子时,B7:CTLA4的作用占优势,阻止T细胞反应的起始;当激活B细胞、单核细胞和树突状细胞等APC表面表达高水平B7分子时,由于CTLA-4水平有限,此时B7:CD28作用占优势,促进T细胞增殖、分化和分泌细胞因子;进而,激活T细胞上的CTLA-4表达增多,B7:CTLA-4的作用又占优势,T细胞的活性又被抑制,下调或终止T细胞反应[17、18]。
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三.B7:CD28/CTLA4在眼科的研究进展大量研究表明:B7:CD28/CTLA-4共刺激旁路与自身免疫性疾病、移植排斥和肿瘤免疫等有密切关系。但其在眼科的研究始于近二、三年,主要集中在以下几个方面:
(一)B7:CD28/CTLA-4与眼科自身免疫性疾病
实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)是CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,TH1细胞在其发病中起重要作用。光感受器间维生素A类结合蛋白(IRBP)可诱发EAU,为人类葡萄膜炎如Behcet病、交感性眼炎和Vogt小柳原田病等疾病的研究提供很好的动物模型。Fukai等[19]用IRBP免疫小鼠,并于IRBP免疫开始时分别给予腹膜内注射100μg抗B7-1mAB、抗B7-2mAB、二者混合物或100μl磷酸缓冲液,每周3次。结果发现,B7-1和B7-2通过影响原始T细胞分化对IRBP诱发EAU起重要作用。注射抗B7-1mAB,可促进原始T细胞向TH2细胞分化及IL-5的产生,抑制IRBP刺激的体外脾细胞增殖,EAU发病延迟且炎症的严重程度明显下降;注射抗B7-2mAB,促进TH1细胞增殖和IFNγ的产生,EAU的发病提前,但体外脾细胞增殖和炎症的严重程度与对照组无差异;注射抗B7-1mAB和抗B7-2mAB混合物者,IL-5升高,对EAU的影响与单独注射抗B7-1mAB相同,这说明仅阻断B7-1抑制TH1应答的产生就可抑制EAU,TH1应答的发生与否可覆盖其他效应(包括TH2应答的效应)。尽管人类葡萄膜炎中有无此机制参与仍有待证实,但该研究提示,调整共刺激通路可能为今后葡萄膜炎的临床治疗提供一种新途径。
, 百拇医药
Matsui等[20]用ELISA方法检测了几种自身免疫性疾病患者血清抗CTLA-4抗体,发现Behet病患者阳性率为31.8%,而抗CD28、抗B7-1和抗B7-2抗体阳性率很低,免疫印迹方法也得出同样结果。重要的是,此研究过流式细胞检查显示纯化的抗CTLA-4抗体可与P815细胞上的CTLA-4相互作用,而且抗CTLA-4抗体阳性的Behet病患者虽然大部分临床特征、实验室检查与阴性者无异,但葡萄膜炎的发生率低。以上说明,自身免疫性疾病可通过抗原提呈机制产生抗CTLA-4自身抗体,其可与T细胞上的CTLA-4结合调节体内免疫应答。葡萄膜炎的发生率低,作者认为可能是抗CTLA-4抗体抑制了致葡萄膜炎T细胞的增生,但有关此机制尚不清楚,并且他们研究的是非活动期葡萄膜炎的患者,因此结果具有局限性,有关抗CTLA-4抗体与Behet 病的关系仍需进一步探讨。
瘢痕性类天疱疮(OCP)是一种粘膜和皮肤的慢性瘢痕形成性自身免疫疾病,约70%患者累及眼组织,治疗不当往往导致角膜斑翳形成而致盲。Tesavibul等[21]对患者结膜进行活检,并用CD28、B7-1和B7-2的mAB进行了免疫组化研究,发现患者结膜上皮朗格汉斯细胞、B7-1+细胞和B7-2表达增多;基质层T细胞(CD3+)、巨噬细胞、CD28+细胞、B7-2+细胞、朗格汉斯细胞和B7-1+细胞显著增多;大多数B7-2细胞、巨噬细胞和朗格汉斯细胞位于上皮下;与正常结膜相比,OCP患者结膜基质层B7-2表达显著增高。这些说明,B7-2和CD28的相互作用可能使OCP患者结膜处于持续免疫激活状态,导致结膜炎症的发生和迁延不愈,阻断此途径,有助于OCP的治疗。, 百拇医药(王红)
研究表明,B7:CD28/CTLA-4的可能协同作用模式为:在T细胞开始激活时,虽然CTLA-4表达量很低,但由于CTLA-4与B7分子的亲合力高于CD28,当一些APC(如静止的B淋巴细胞)表面表达较低水平的B7分子时,B7:CTLA4的作用占优势,阻止T细胞反应的起始;当激活B细胞、单核细胞和树突状细胞等APC表面表达高水平B7分子时,由于CTLA-4水平有限,此时B7:CD28作用占优势,促进T细胞增殖、分化和分泌细胞因子;进而,激活T细胞上的CTLA-4表达增多,B7:CTLA-4的作用又占优势,T细胞的活性又被抑制,下调或终止T细胞反应[17、18]。
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三.B7:CD28/CTLA4在眼科的研究进展大量研究表明:B7:CD28/CTLA-4共刺激旁路与自身免疫性疾病、移植排斥和肿瘤免疫等有密切关系。但其在眼科的研究始于近二、三年,主要集中在以下几个方面:
(一)B7:CD28/CTLA-4与眼科自身免疫性疾病
实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)是CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,TH1细胞在其发病中起重要作用。光感受器间维生素A类结合蛋白(IRBP)可诱发EAU,为人类葡萄膜炎如Behcet病、交感性眼炎和Vogt小柳原田病等疾病的研究提供很好的动物模型。Fukai等[19]用IRBP免疫小鼠,并于IRBP免疫开始时分别给予腹膜内注射100μg抗B7-1mAB、抗B7-2mAB、二者混合物或100μl磷酸缓冲液,每周3次。结果发现,B7-1和B7-2通过影响原始T细胞分化对IRBP诱发EAU起重要作用。注射抗B7-1mAB,可促进原始T细胞向TH2细胞分化及IL-5的产生,抑制IRBP刺激的体外脾细胞增殖,EAU发病延迟且炎症的严重程度明显下降;注射抗B7-2mAB,促进TH1细胞增殖和IFNγ的产生,EAU的发病提前,但体外脾细胞增殖和炎症的严重程度与对照组无差异;注射抗B7-1mAB和抗B7-2mAB混合物者,IL-5升高,对EAU的影响与单独注射抗B7-1mAB相同,这说明仅阻断B7-1抑制TH1应答的产生就可抑制EAU,TH1应答的发生与否可覆盖其他效应(包括TH2应答的效应)。尽管人类葡萄膜炎中有无此机制参与仍有待证实,但该研究提示,调整共刺激通路可能为今后葡萄膜炎的临床治疗提供一种新途径。
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Matsui等[20]用ELISA方法检测了几种自身免疫性疾病患者血清抗CTLA-4抗体,发现Behet病患者阳性率为31.8%,而抗CD28、抗B7-1和抗B7-2抗体阳性率很低,免疫印迹方法也得出同样结果。重要的是,此研究过流式细胞检查显示纯化的抗CTLA-4抗体可与P815细胞上的CTLA-4相互作用,而且抗CTLA-4抗体阳性的Behet病患者虽然大部分临床特征、实验室检查与阴性者无异,但葡萄膜炎的发生率低。以上说明,自身免疫性疾病可通过抗原提呈机制产生抗CTLA-4自身抗体,其可与T细胞上的CTLA-4结合调节体内免疫应答。葡萄膜炎的发生率低,作者认为可能是抗CTLA-4抗体抑制了致葡萄膜炎T细胞的增生,但有关此机制尚不清楚,并且他们研究的是非活动期葡萄膜炎的患者,因此结果具有局限性,有关抗CTLA-4抗体与Behet 病的关系仍需进一步探讨。
瘢痕性类天疱疮(OCP)是一种粘膜和皮肤的慢性瘢痕形成性自身免疫疾病,约70%患者累及眼组织,治疗不当往往导致角膜斑翳形成而致盲。Tesavibul等[21]对患者结膜进行活检,并用CD28、B7-1和B7-2的mAB进行了免疫组化研究,发现患者结膜上皮朗格汉斯细胞、B7-1+细胞和B7-2表达增多;基质层T细胞(CD3+)、巨噬细胞、CD28+细胞、B7-2+细胞、朗格汉斯细胞和B7-1+细胞显著增多;大多数B7-2细胞、巨噬细胞和朗格汉斯细胞位于上皮下;与正常结膜相比,OCP患者结膜基质层B7-2表达显著增高。这些说明,B7-2和CD28的相互作用可能使OCP患者结膜处于持续免疫激活状态,导致结膜炎症的发生和迁延不愈,阻断此途径,有助于OCP的治疗。, 百拇医药(王红)