阿尔茨海默病药物治疗进展(1)
阿尔茨海默病(AD)治疗是当今医学界与药学界的重要研究课题之一。目前国内外在该领域的研究取得了一定的进展。目前的治疗药物主要包括有胆碱能类药物、神经细胞代谢增强剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、神经生长因子、雌激素、抗炎药、抗β淀粉样蛋白药物等。AD的治疗是综合性的，除药物治疗外，同时应注意加强护理、心理调节等辅助措施。本文简要介绍如下。
一、胆碱能药物
中枢胆碱能系统与学习、记忆关系密切。乙酰胆碱(Ach)是促进学习记忆的神经递质。胆碱能神经元的退化是造成痴呆的重要病理因素。胆碱能药物的促智作用主要通过以下途径来实现：①Ach的前体药物；②抑制AchE活性，从而减少脑内Ach的分解；③激活突触后胆碱受体，包括M受体和N受体；④增加Ach的合成或释放。
㈠Ach的前体药物 包括胆碱、卵磷脂，多组临床试验结果显示仅部分患者有一定疗效，总体疗效不明显。
, 百拇医药
㈡乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂是目前AD最主要的治疗药物。
⒈Tacrine(THA)：Tacrine是一种可逆性的AchE抑制剂，是美国 FDA批准的第一个用于治疗AD的药物。Tacrine易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach的释放,并可抑制单胺氧化酶。多组临床研究结果表明，对轻度AD患者不但能改善临床症状，而且可以延缓病情进展。THA最常见的副作用是肝脏毒性，在用药期间需严密监测肝功能。
⒉Aricept(安理申)：Aricept是一种脑内选择性的可逆性AchE抑制剂，具有增加细胞间和细胞外Ach含量的作用。口服吸收快速，易透过血脑屏障。美国一项临床试验结果显示，与安慰剂组比较，5 mg组和 10 mg组的病人在智能与生活能力评分上的有显著改善。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，但轻微、短暂并在继续治疗中会消失。Aricept无肝细胞毒性作用。
, http://www.100md.com
⒊Exelon(艾斯伦)：Exelon是一种选择性的假性不可逆性AchE抑制剂。与Ach类似，本品能与AchE的酯部位结合。但Ach的乙酰酯能被酶迅速水解，酶在几微秒内便恢复原状及活性,而Exelon的氨基甲酸部分从酶的酯部位解离的速度非常缓慢，酯酶在长达若干分钟内无法恢复活性，这就是所谓的“假性不可逆性”机制。从而有效抑制AchE、增加Ach浓度、提高胆碱能神经活性。
Exelon抑酶作用有区域选择性，抑制大鼠海马及皮层中的AchE比脑中其它区域如纹状体、桥脑、延髓强，而AD首先影响海马和大脑皮层。表明该药可以提高认知和记忆功能，而不会引起延髓控制中枢联系的紊乱。
在一项多中心临床研究结果表明，Exelon对轻、中度的患者有效，与安慰剂比较有显著差异。最常见的副作用是恶心、呕吐及腹泻，未见肝脏毒性。Exelon不经肝脏微粒体系统代谢，可与AD病人常用的大多数药物同时服用。
⒋石杉碱甲(双益平)：石杉碱甲是从千层塔中分离得到，是一种选择性的可逆性AchE抑制剂，作用时间长，副作用小，无肝脏毒性。动物试验表明石杉碱甲能显著改善啮齿类动物的学习、记忆巩固和记忆再现效应，逆转缺氧、电休克、东莨若碱处理引起的记忆障碍。临床试验表明，石杉碱甲可使约50-60%患者的记忆力获得明显改善。副作用为消化道症状、头晕等。
, http://www.100md.com
其它还有Metrifonate、Velnacrine、加兰他敏等正在研究与应用中。
㈢作用于胆碱能受体药物 AchE抑制剂疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度,随病情发展，胆碱能神经元不断减少，AchE抑制剂疗效也就逐渐降低，通常只适用于轻、中度AD患者。在整个病程中，突触后M受体数目变化不大，所以可用M受体激动剂治疗AD患者。研究发现选择性M1受体激动剂可能通过调节正常淀粉样前体蛋白(APP)的形成过程，而缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程。已试用的M受体激动剂有nebracetam，Xanomeline，SR-46559A，AF102B。此外，虽然与认知行为有关的胆碱能神经传递过程中，M受体起重要作用，但研究发现AD病人N胆碱能受体的意义也很重要，已试用的N型受体激动剂有烟碱、ABT-418。, http://www.100md.com(陈生弟)
一、胆碱能药物
中枢胆碱能系统与学习、记忆关系密切。乙酰胆碱(Ach)是促进学习记忆的神经递质。胆碱能神经元的退化是造成痴呆的重要病理因素。胆碱能药物的促智作用主要通过以下途径来实现：①Ach的前体药物；②抑制AchE活性，从而减少脑内Ach的分解；③激活突触后胆碱受体，包括M受体和N受体；④增加Ach的合成或释放。
㈠Ach的前体药物 包括胆碱、卵磷脂，多组临床试验结果显示仅部分患者有一定疗效，总体疗效不明显。
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㈡乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂是目前AD最主要的治疗药物。
⒈Tacrine(THA)：Tacrine是一种可逆性的AchE抑制剂，是美国 FDA批准的第一个用于治疗AD的药物。Tacrine易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach的释放,并可抑制单胺氧化酶。多组临床研究结果表明，对轻度AD患者不但能改善临床症状，而且可以延缓病情进展。THA最常见的副作用是肝脏毒性，在用药期间需严密监测肝功能。
⒉Aricept(安理申)：Aricept是一种脑内选择性的可逆性AchE抑制剂，具有增加细胞间和细胞外Ach含量的作用。口服吸收快速，易透过血脑屏障。美国一项临床试验结果显示，与安慰剂组比较，5 mg组和 10 mg组的病人在智能与生活能力评分上的有显著改善。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，但轻微、短暂并在继续治疗中会消失。Aricept无肝细胞毒性作用。
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⒊Exelon(艾斯伦)：Exelon是一种选择性的假性不可逆性AchE抑制剂。与Ach类似，本品能与AchE的酯部位结合。但Ach的乙酰酯能被酶迅速水解，酶在几微秒内便恢复原状及活性,而Exelon的氨基甲酸部分从酶的酯部位解离的速度非常缓慢，酯酶在长达若干分钟内无法恢复活性，这就是所谓的“假性不可逆性”机制。从而有效抑制AchE、增加Ach浓度、提高胆碱能神经活性。
Exelon抑酶作用有区域选择性，抑制大鼠海马及皮层中的AchE比脑中其它区域如纹状体、桥脑、延髓强，而AD首先影响海马和大脑皮层。表明该药可以提高认知和记忆功能，而不会引起延髓控制中枢联系的紊乱。
在一项多中心临床研究结果表明，Exelon对轻、中度的患者有效，与安慰剂比较有显著差异。最常见的副作用是恶心、呕吐及腹泻，未见肝脏毒性。Exelon不经肝脏微粒体系统代谢，可与AD病人常用的大多数药物同时服用。
⒋石杉碱甲(双益平)：石杉碱甲是从千层塔中分离得到，是一种选择性的可逆性AchE抑制剂，作用时间长，副作用小，无肝脏毒性。动物试验表明石杉碱甲能显著改善啮齿类动物的学习、记忆巩固和记忆再现效应，逆转缺氧、电休克、东莨若碱处理引起的记忆障碍。临床试验表明，石杉碱甲可使约50-60%患者的记忆力获得明显改善。副作用为消化道症状、头晕等。
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其它还有Metrifonate、Velnacrine、加兰他敏等正在研究与应用中。
㈢作用于胆碱能受体药物 AchE抑制剂疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度,随病情发展，胆碱能神经元不断减少，AchE抑制剂疗效也就逐渐降低，通常只适用于轻、中度AD患者。在整个病程中，突触后M受体数目变化不大，所以可用M受体激动剂治疗AD患者。研究发现选择性M1受体激动剂可能通过调节正常淀粉样前体蛋白(APP)的形成过程，而缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程。已试用的M受体激动剂有nebracetam，Xanomeline，SR-46559A，AF102B。此外，虽然与认知行为有关的胆碱能神经传递过程中，M受体起重要作用，但研究发现AD病人N胆碱能受体的意义也很重要，已试用的N型受体激动剂有烟碱、ABT-418。, http://www.100md.com(陈生弟)