抗癌药物发展的新方向(2)

http://www.100md.com 2003年9月26日 好医生

     二、信号传导阻滞剂

    目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制(如细胞自杀机制-细胞凋亡)而改变其恶性表型。这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物。因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。细胞信号传导药物的作用方式可根据不同情况选择：

    1. 多数情况下，正常的细胞信号传导机制在肿瘤细胞中过度活跃，或正常信号分子过度表达(如在癌基因转化的细胞中可见到磷酸肌醇和DG等第二信使分子的数量明显增加)。此时可通过部分阻断过度激活的细胞信号传导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤细胞生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。

    2. 在某些情况下，肿瘤细胞中的信号分子选择性激活，使得细胞信号传导发生异常。其中PKC是一个很好的例子，PKC的多种异构体在不同的细胞和组织中分别表达。因此，可以利用这个特点，选择性地调变肿瘤细胞中的PKC亚型。许多肿瘤中可见不同的酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见EGFR家族受体的过度表达，血液细胞肿瘤中常见IGFR家族受体的过度表达，胶质瘤中常见PDGFR家族受体的过度表达等。这些受体的过度表达或生长因子的过度表达导致受体的过度激活，从而导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、使细胞获得不死性，与肿瘤的发生、发展密切相关。因此，阻断酪氨酸激酶受体信号转导将抑制肿瘤的生长。

    3. 应用反义寡聚核苷酸技术可以高度选择性地抑制突变基因的产物生成，修正由于基因改变造成的细胞信号传导的异常。

    4. 应用同源重组或基因剔除(Gene knockout)技术可以选择性地修复或去除致病基因。

    以上这些抗肿瘤战略的实施均建立在深入研究肿瘤细胞信号传导机制的基础上。实际上，细胞信号传导抑制剂几乎是与基因治疗同步进入肿瘤临床治疗实验的。也许最终两者作用的是同一底物。但不管怎样，肿瘤细胞信号传导药物将是抗癌药物研究的一个重要方向。

    三、血管生成抑制剂

    从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括：血管内皮生长因子(VEGF)、FGF、血管生成剂(Angiogenin)等。这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织中均有表达；同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。

    许多试验表明，血管生成抑制剂在抗肿瘤药物研究方面很有价值，连续应用Angiostatin可使残存的微小瘤块处于静止状态，一旦停止治疗，静止的肿瘤又会在几日内继续增长。Angiostatin引起肿瘤缩小的同时伴随着细胞凋亡，但S期的细胞未减少。Endostatin有相似的抑制血管生成及抗肿瘤的特性。最近研究表明，当Angiostatin和Endostatin停用后，采用联合治疗的方法可使肿瘤不再生长。(陈晓光)

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