克服肿瘤耐药的药物研究(3)

http://www.100md.com 2003年9月26日 好医生

     3. 环孢菌素A及衍生物 环孢菌素A(CSA)是一个较强的细胞免疫抑制剂，它可与P-gp结合而对抗MDR。研究表明，CSA增强VP-16抗肿瘤作用与P-gp有关，除此之外，还与改变后者的药代动力学有关。近年来研究发现，CSA的衍生物PSC对于P-gp介导的MDR有较好的逆转作用。PSC可使耐药细胞内阿霉素浓度增加4倍，若要达到同样逆转效果，CSA的所需药物浓度为PSC的20倍，且PSC无肾及血流动力学的副作用。另一CSA衍生物SDZ280-446也对P-gp介导的MDR具有逆转作用，且比CSA强，当口服给药进行体内试验时，SDZ280-446同样具有很好的MDR逆转作用。CSA衍生物显示良好的临床应用前景。

    4. GSH耗竭剂 丁硫氨酸亚砜胺(BSO)是特异性谷酰胺半胱氨酸合成酶抑制剂。该酶为合成GSH的关键酶，从而使胞内GSH明显下降，逆转MDR。维生素K₃也可降低胞内GSH含量，1μmol/L K₃与ADM合用可明显增强ADM的细胞毒作用，并可提高ADM在P388/ADM细胞中的浓度，提示K₃逆转MDR的作用与其耗竭胞内GSH及增强胞内药物浓度有关。

    5. 蛋白激酶C抑制剂 微生物生物碱星形孢菌素特异地抑制PKC，亦有逆转MDR的作用，增加胞内化疗药物的浓度，可能是通过抑制PKC中介P-gp的活化所致。多种MDR逆转剂如维拉帕米、环孢菌素A、吩噻嗪类钙调蛋白抑制剂、二氢吡啶衍生物均有抑制PKC活性的作用。苔藓虫素(Bryostatin)是自海洋生物草苔虫中提取的一种PKC活化剂，与TPA一样，能持续活化PKC并最终导致PKC耗竭。它与TPA竞争同一PKC结合部位，虽无逆转MDR的证据，但可增强Ara-C及顺铂的抗肿瘤作用。主要原因是它可促进Ara-C磷酸化及Ara-CTP的生成，增强Ara-C诱导由PKC介导的细胞凋亡的能力。

    三、抗耐药肿瘤新药的研究

    1. 寻找抗耐药肿瘤新药 上述所谈到的MDR逆转剂均为非抗癌药，而现在已知的抗癌药，肿瘤细胞皆对它们产生耐药性，即使新发现的紫杉醇也不例外。迄今尚无对耐药肿瘤有效的抗癌药，更无法得知其抗耐药肿瘤细胞的有效机制。中国医学科学院血液病研究所杨纯正等在研究中发现当归芦荟丸在治疗慢性粒细胞白血病有效基础上，发现了有效成分靛玉红有逆转耐药作用。逆转效果较异搏定强25倍。对人肺癌耐顺铂的非MDR细胞株A549DDP和它的亲本细胞A549同样有效，在比阿霉素低10倍剂量下，靛玉红诱导HL60/AOZ凋亡同样都达50%以上，而阿霉素尚达不到10%。在临床试验，它用于31例的白血病患者，在剂量小于其他抗癌药时都有高于它们的杀伤效应，表现出突出的抗耐药肿瘤的特性。

    2. 单克隆抗体技术逆转MDR 用Pgp特异抗体与P-gp结合，以抑制其活性及功能，或用单抗连接免疫毒素阻断抗药性。Natio等发现P-gp特异的单克隆抗体MRK16与环孢素联用在K562/ADM细胞能增强VCR和ADR的抗癌作用，而MRK-16与VRP和FK-506联用则无此作用。药物积累研究表明，MRK-16能显著增加环孢素，而不能增加VRP在K562/ADM细胞内的积累，这一作用直接导致VCR和ADR在细胞内的积累增加。Hamada和Tsuruo用抗P-gp单克隆抗体MRK-16作用于抗药细胞后，此细胞对柔红霉素显示非常明显的敏感。Fitz Gerald用连接了假单胞菌外毒素的MRK16处理P-gp表达量不同的抗药细胞，发现不仅P-gp表达量高、抗药性强的细胞对化疗药极其敏感，而且P-gp表达量较低、抗药性较小的细胞亦能被化疗药杀伤。

    3. 反义核酸技术逆转MDR 采用人工合成或载体表达的反义核酸，可干扰MDR DNA的转录或MDR RNA的翻译，从而在转录或翻译水平特异地抑制MDR基因的表达。从目前研究结果看，反义RNA比反义DNA更具吸引力，这是由于相对于核中的DNA，存在细胞质中的mRNA更易被寡核苷酸片段所接近。反义技术已用于肿瘤的基础研究及临床试验治疗，但尚未见有用于克服MDR的报道。(陈晓光)

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