药物代谢遗传多态性(6)
(1)地西泮(diazepam)和去甲西泮(nordiazepam).在人群中地西泮在体内进行的去甲基化代谢和去甲西泮的羟化代谢均与S-美芬妥英羟化代谢表型相关。即S-美芬妥英弱代谢者体内地西泮去甲基化代谢和去甲西泮的羟化代谢功能亦均低下，在地西泮弱代谢者中，地西泮的血药浓度要比强代谢者高约一倍和血浆消除半衰期可延长一倍之多，并且发现中国人的EM地西泮的氧化代谢能力显著低于白种人，血浆消除半衰期相当于白种人弱代谢，为80余小时，此结果可以解释临床上白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用药量一倍的现象。
(2)奥美拉唑(omepraxole)是目前国内外临床广泛应用的新型抗消化道溃疡药物。研究表明，无论是东方人(中国人，朝鲜人)还是白种人群中奥美拉唑的药代动力学均存在明显的个体差异。实验研究证明，奥美拉唑在人体内主要是通过羟化代谢和S-氧化代谢途径，而其羟化代谢存在多态性，具有强代谢者和弱化谢者两种不同表型，并其代谢表型和S-美芬妥英羟化代谢多态性一致。同时，体内的奥美拉唑尚能竞争抑制地西泮的氧化代谢，使后者的血浆清除率明显降低，AUC增加，消除t1/2延长。
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(3)丙米嗪(imipramine)为三类抗抑郁药，在人体内主要经N-去甲基化和羟化代谢，口服丙米嗪后原形药和代谢物的稳态浓度、疗效和不良反应均存在着明显的个体差异。如前所述，丙米嗪的羟化代谢主要被细胞色素P-450 2D6所催化，并与DB羟化代谢多态性相关。但发现S-美花妥英弱代谢中，米帕明去甲基化代谢的清除率比强代谢者低50%，消除t1/2延长一倍之多。因此，认为丙米嗪和去甲基化代谢主要被细胞色素P-450 2C19所催化，并与S-美芬妥英羟化代谢多态性相关。
(4)普萘洛尔(propranolol)在人体内主要存在三条代谢途径，直接与葡萄糖醛酸结合、侧链氧化和芳香环氧化反应，后者生成4-羟普萘洛尔代谢物。已证明该羟化代谢主要由细胞色素P-450 2D6催化代谢。近年研究尚表明，在S-美芬妥英羟化弱代谢者中普萘洛尔的侧链氧化清除率仅为强代谢者的50%，而与DB羟化代谢表型无关。因此，人体内普萘洛尔的氧化代谢包括了两种独立的氧化代谢遗传多态性，它们各自对体内普萘洛尔的代谢消除影响比较小，但当两种缺陷发生于同一个体时，即该个体既是DB羟化弱代谢者又是S-美芬妥英羟化弱代谢者，则普萘洛尔的体内代谢消除会明显下降，血药浓度增高，药理效应增强。
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2.2 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性
众所同知，不同个体对酒(含乙醇)的反应性具有极大的差异性，已知乙醇在人体内主要被乙醇脱氢酶(alcohol-dehydrogenase，ADH)和乙醛脱氢酶(aldehy-dehyrogenase，ALDH)催化代谢。因此乙醇在体内的消除速率主要与该两酶的活性有关，文献报道，人体内乙醇代谢除存在个体差异处，尚存在着明显的种族差异，白种人对乙醇的耐受性高于东方人，东方人对乙醇的不良反应发生率明显高于白种人。研究表明，乙醇脱氢酶受三种不同位点等位基因的控制，即ADH1、ADH2和ADH3。每个等位基因控制着不同多肽链的生成。ADH2可分为两种亚型：β1(慢型)和β2(快型)。由ADHβ2组成的乙醇脱氢酶进行乙醇代谢的个体，其Vmax要比由ADHβ1组成的乙醇脱氢酶高5倍，东方人(中国人、日本人和朝鲜人等)主要具有快型乙醇脱氢酶，约占人群的85%～90%，而白种人仅有6%～18%属于此“非典型”酶。
同样，乙醛脱氢酶(ALDH)亦存在着遗传性个体差异和种族差异，该酶由两个不同位点的等位基因所控制，即ALDH1(在胞浆内，亲和力低)和ALDH2(在线粒体内，具有高亲和力)。白种人多数兼有ALDH1和ALDH2调控的乙醛脱氢酶，而东方人主要具有低亲和力的ALDH1调控乙醛脱氢酶，缺乏高亲和力的乙醛脱氢酶，因此体内乙醛的消除速率偏低。大多数东方人及不善饮酒者往往主要具有快速型乙醇脱氢酶和低亲和力的乙醇脱氢酶，使体内乙醛消除缓慢，致在体内蓄积而产生种种不良反应如脸部发红，发热，心悸等症状，这亦可部分解释东方人的慢性酒精中毒发病率较西方白种人低的现象。, http://www.100md.com(楼雅卿)
(2)奥美拉唑(omepraxole)是目前国内外临床广泛应用的新型抗消化道溃疡药物。研究表明，无论是东方人(中国人，朝鲜人)还是白种人群中奥美拉唑的药代动力学均存在明显的个体差异。实验研究证明，奥美拉唑在人体内主要是通过羟化代谢和S-氧化代谢途径，而其羟化代谢存在多态性，具有强代谢者和弱化谢者两种不同表型，并其代谢表型和S-美芬妥英羟化代谢多态性一致。同时，体内的奥美拉唑尚能竞争抑制地西泮的氧化代谢，使后者的血浆清除率明显降低，AUC增加，消除t1/2延长。
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(3)丙米嗪(imipramine)为三类抗抑郁药，在人体内主要经N-去甲基化和羟化代谢，口服丙米嗪后原形药和代谢物的稳态浓度、疗效和不良反应均存在着明显的个体差异。如前所述，丙米嗪的羟化代谢主要被细胞色素P-450 2D6所催化，并与DB羟化代谢多态性相关。但发现S-美花妥英弱代谢中，米帕明去甲基化代谢的清除率比强代谢者低50%，消除t1/2延长一倍之多。因此，认为丙米嗪和去甲基化代谢主要被细胞色素P-450 2C19所催化，并与S-美芬妥英羟化代谢多态性相关。
(4)普萘洛尔(propranolol)在人体内主要存在三条代谢途径，直接与葡萄糖醛酸结合、侧链氧化和芳香环氧化反应，后者生成4-羟普萘洛尔代谢物。已证明该羟化代谢主要由细胞色素P-450 2D6催化代谢。近年研究尚表明，在S-美芬妥英羟化弱代谢者中普萘洛尔的侧链氧化清除率仅为强代谢者的50%，而与DB羟化代谢表型无关。因此，人体内普萘洛尔的氧化代谢包括了两种独立的氧化代谢遗传多态性，它们各自对体内普萘洛尔的代谢消除影响比较小，但当两种缺陷发生于同一个体时，即该个体既是DB羟化弱代谢者又是S-美芬妥英羟化弱代谢者，则普萘洛尔的体内代谢消除会明显下降，血药浓度增高，药理效应增强。
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2.2 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性
众所同知，不同个体对酒(含乙醇)的反应性具有极大的差异性，已知乙醇在人体内主要被乙醇脱氢酶(alcohol-dehydrogenase，ADH)和乙醛脱氢酶(aldehy-dehyrogenase，ALDH)催化代谢。因此乙醇在体内的消除速率主要与该两酶的活性有关，文献报道，人体内乙醇代谢除存在个体差异处，尚存在着明显的种族差异，白种人对乙醇的耐受性高于东方人，东方人对乙醇的不良反应发生率明显高于白种人。研究表明，乙醇脱氢酶受三种不同位点等位基因的控制，即ADH1、ADH2和ADH3。每个等位基因控制着不同多肽链的生成。ADH2可分为两种亚型：β1(慢型)和β2(快型)。由ADHβ2组成的乙醇脱氢酶进行乙醇代谢的个体，其Vmax要比由ADHβ1组成的乙醇脱氢酶高5倍，东方人(中国人、日本人和朝鲜人等)主要具有快型乙醇脱氢酶，约占人群的85%～90%，而白种人仅有6%～18%属于此“非典型”酶。
同样，乙醛脱氢酶(ALDH)亦存在着遗传性个体差异和种族差异，该酶由两个不同位点的等位基因所控制，即ALDH1(在胞浆内，亲和力低)和ALDH2(在线粒体内，具有高亲和力)。白种人多数兼有ALDH1和ALDH2调控的乙醛脱氢酶，而东方人主要具有低亲和力的ALDH1调控乙醛脱氢酶，缺乏高亲和力的乙醛脱氢酶，因此体内乙醛的消除速率偏低。大多数东方人及不善饮酒者往往主要具有快速型乙醇脱氢酶和低亲和力的乙醇脱氢酶，使体内乙醛消除缓慢，致在体内蓄积而产生种种不良反应如脸部发红，发热，心悸等症状，这亦可部分解释东方人的慢性酒精中毒发病率较西方白种人低的现象。, http://www.100md.com(楼雅卿)