老年痴呆的发病机制及治疗策略(上)(4)
长期以来已知自由基——含有一个或多个不配对电子的分子对组织和生物体有很大的杀伤性。近十多年来的研究，已把自由基引起神经退行性变和神经细胞死亡的作用置于中心位置。自由基产生的主要场所是线粒体，SOD把超氧物转变为H2O2，再经过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶转变成水。当线粒体缺O2或H2O2和OH·的形成过多，H2O2和/或超氧自由基与转运金属铁交互作用，会导致高反应性OH·的形成。ROS也来源于花生四烯酸的磷脂代谢产物和儿茶酚胺、黄素、铁氧化还原蛋白的自氧化反应，不饱和脂肪酸受自由基攻击后形成脂质过氧化，且这一氧化过程是以自催化为特征的。蛋白质和DNA被自由基攻击，招致细胞内的许多稳态系统包括钙调节系统受损。当细胞内的钙离子持续升高并同时存在自由基时，会出现恶性反馈(feed-forward)循环，即Ca2+加速自由基的生成，或反过来，自由基增加胞内钙堆积。
, http://www.100md.com 3.AD与细胞凋亡 AD的主要特征之一是神经元的丢失，已如前述。Aβ的神经毒性主要表现在细胞凋亡。细胞凋亡又称细胞程序性死亡(PCD)，分为以下几个步骤：(1)凋亡激活信号(apoptosis activation signal)；(2)启动(initiation)；(3)承诺(commitment)；(4)执行(execution)；(5)清除(elimination)。
已发表的大量文献中，多数是研究可分裂细胞的凋亡。神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停止分化细胞，其凋亡机制可能不完全相同于其他类型细胞。对AD病人来讲，至少有两种凋亡信号：(1)神经营养因子或靶缺乏；(2)Aβ。脑内神经营养因子缺乏致细胞凋亡的可能机有三：(1)胆碱能基底前脑神经元的丢失是神经营养因子如NGF及其他神营养因子减少的结果，不能忽视的是，胶质细胞在提供神经元赖以生存的神经营养因子方面起重要作用。例如缺乏胶质细胞的果蝇引起视觉系统的神经细胞凋亡。(2)培养中的老化细胞对凋亡产生抗性，同样地，大鼠胆碱神经元随年龄老化致靶依赖性减少或消失。(3)AD的突触丢失意味着神经元丢失了它的靶组织。靶的减少已被认定是启动死亡的一种信号。因此，突触减少出现于神经元凋亡之前。至于高浓度的纤维状Aβ引起细胞凋亡的机制至少有两种可能性：(1)Aβ的过量产生可能导致APP非淀粉样代谢途径的减少，因而产生较少的可溶性sAPP。已知sAPP具有神经保护作用，由于它的减少，神经细胞对许多损伤的敏感性大大增加，而在正常情况下，神经细胞本可以免予损伤。(2)APP的突变体和PS-1，PS-2可能与其它蛋白结合而引起细胞死亡，如突变的huntingtin和SOD可不正常地与其它蛋白交互作用，从而引起细胞死亡。Aβ的神经毒性决定于它的聚集状态和构象状态，经Aβ慢性处理的神经元，出现轴突营养不良，神经细胞膜空泡化，染色体固缩、DNA断裂，凋亡小体生成，这些都是细胞凋亡的典型形态学特征。经Aβ处理24小时的神经元中提取DNA，出现寡聚核苷酸的梯状分布，这是细胞凋亡的特征性生化改变。
, 百拇医药
细胞凋亡的主要调控因素有：(1)钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍。(2)凋亡相关基因启动和表达。(3)参与细胞凋亡的酶一蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。(4)细胞因子。有些细胞因子诱导PCD，有些细胞因子抑制PCD。主要有细胞介素，集落刺激因子(CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)转化生长因子(GFG)，神经营养因子等。(5)细胞周期中Cyclin表达增加，CDK(Cyclin-依赖性激酶)被激活，进而诱导促凋亡基因的表达。
在上述调控因素，凋亡的基因调控处于中心位置。Bax，BclXs，Ced-3，Ced-4，TNFR-1， Fas/Apo-1，P75NTR，CrmA，P53，C-Jun， C-myc， R-ras等为促凋亡基因；Bcl-2，BclXL，Ced-9，P35等为抗凋亡基因。研究较多的有以下几类：(1)bcl-2基因家族中成员有bcl-2，bcl-X，bad，bak，bag-1，Al，mcl-1等表达相应的Bcl-2蛋白参与细胞凋亡的调控。Bcl-2，Bcl-XL，Bag-1，Al，Mcl-1等抑制细胞凋亡；而Bax，Bcl-XS，Bad等诱导细胞凋亡。(2)肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族。该家族已发现12个成员。TNFR-1，Fas/Apo-1，P75NTR等在胞浆内区域的羧基末端附近有约60个氨基酸的同源区，被称为死亡区，是诱导凋亡所必需的。与其他大多数受体不同的是，P75NTR在未与配基结合前是有活性的。在没有NGF结合时，它诱导细胞凋亡，但在NGF共存时，这种作用被抑制。(3)原癌即早基因，C-myc，C-Jun，C-fos等基因在启动神经元凋亡中起重要作用。当神经细胞受到刺激时，C-fos，C-Jun和Jun-B的表达增加，继之引起其他凋亡相关基因的表达，大鼠神经元凋亡的分子机制研究表明，发育过程的细胞凋亡时，fos的水平升高。培养的交感颈上神经节细胞撤除NGF引起凋亡形态学改变之前已有C-Jun，fos B和C-fos表达的增加。细胞内注射fos蛋白或C-Jun的抗体，可抑制因撤掉NGF引起凋亡，但Jun B或Jun D无此作用。此外，交感颈上神经节的C-Jun过度表达本身就足以引起凋亡。C-Jun似是神经元凋亡途径中一个关键因子。P53也是一种非常重要的促凋亡基因，在DNA损伤时被激活，如果损伤的DNA不能修复，则诱导细胞凋亡，它可下调内源性bcl-2的表达和上调Bax的表达，致bcl-2/Bax比值降低，引起细胞凋亡。, 百拇医药(张均田)
, http://www.100md.com 3.AD与细胞凋亡 AD的主要特征之一是神经元的丢失，已如前述。Aβ的神经毒性主要表现在细胞凋亡。细胞凋亡又称细胞程序性死亡(PCD)，分为以下几个步骤：(1)凋亡激活信号(apoptosis activation signal)；(2)启动(initiation)；(3)承诺(commitment)；(4)执行(execution)；(5)清除(elimination)。
已发表的大量文献中，多数是研究可分裂细胞的凋亡。神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停止分化细胞，其凋亡机制可能不完全相同于其他类型细胞。对AD病人来讲，至少有两种凋亡信号：(1)神经营养因子或靶缺乏；(2)Aβ。脑内神经营养因子缺乏致细胞凋亡的可能机有三：(1)胆碱能基底前脑神经元的丢失是神经营养因子如NGF及其他神营养因子减少的结果，不能忽视的是，胶质细胞在提供神经元赖以生存的神经营养因子方面起重要作用。例如缺乏胶质细胞的果蝇引起视觉系统的神经细胞凋亡。(2)培养中的老化细胞对凋亡产生抗性，同样地，大鼠胆碱神经元随年龄老化致靶依赖性减少或消失。(3)AD的突触丢失意味着神经元丢失了它的靶组织。靶的减少已被认定是启动死亡的一种信号。因此，突触减少出现于神经元凋亡之前。至于高浓度的纤维状Aβ引起细胞凋亡的机制至少有两种可能性：(1)Aβ的过量产生可能导致APP非淀粉样代谢途径的减少，因而产生较少的可溶性sAPP。已知sAPP具有神经保护作用，由于它的减少，神经细胞对许多损伤的敏感性大大增加，而在正常情况下，神经细胞本可以免予损伤。(2)APP的突变体和PS-1，PS-2可能与其它蛋白结合而引起细胞死亡，如突变的huntingtin和SOD可不正常地与其它蛋白交互作用，从而引起细胞死亡。Aβ的神经毒性决定于它的聚集状态和构象状态，经Aβ慢性处理的神经元，出现轴突营养不良，神经细胞膜空泡化，染色体固缩、DNA断裂，凋亡小体生成，这些都是细胞凋亡的典型形态学特征。经Aβ处理24小时的神经元中提取DNA，出现寡聚核苷酸的梯状分布，这是细胞凋亡的特征性生化改变。
, 百拇医药
细胞凋亡的主要调控因素有：(1)钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍。(2)凋亡相关基因启动和表达。(3)参与细胞凋亡的酶一蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。(4)细胞因子。有些细胞因子诱导PCD，有些细胞因子抑制PCD。主要有细胞介素，集落刺激因子(CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)转化生长因子(GFG)，神经营养因子等。(5)细胞周期中Cyclin表达增加，CDK(Cyclin-依赖性激酶)被激活，进而诱导促凋亡基因的表达。
在上述调控因素，凋亡的基因调控处于中心位置。Bax，BclXs，Ced-3，Ced-4，TNFR-1， Fas/Apo-1，P75NTR，CrmA，P53，C-Jun， C-myc， R-ras等为促凋亡基因；Bcl-2，BclXL，Ced-9，P35等为抗凋亡基因。研究较多的有以下几类：(1)bcl-2基因家族中成员有bcl-2，bcl-X，bad，bak，bag-1，Al，mcl-1等表达相应的Bcl-2蛋白参与细胞凋亡的调控。Bcl-2，Bcl-XL，Bag-1，Al，Mcl-1等抑制细胞凋亡；而Bax，Bcl-XS，Bad等诱导细胞凋亡。(2)肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族。该家族已发现12个成员。TNFR-1，Fas/Apo-1，P75NTR等在胞浆内区域的羧基末端附近有约60个氨基酸的同源区，被称为死亡区，是诱导凋亡所必需的。与其他大多数受体不同的是，P75NTR在未与配基结合前是有活性的。在没有NGF结合时，它诱导细胞凋亡，但在NGF共存时，这种作用被抑制。(3)原癌即早基因，C-myc，C-Jun，C-fos等基因在启动神经元凋亡中起重要作用。当神经细胞受到刺激时，C-fos，C-Jun和Jun-B的表达增加，继之引起其他凋亡相关基因的表达，大鼠神经元凋亡的分子机制研究表明，发育过程的细胞凋亡时，fos的水平升高。培养的交感颈上神经节细胞撤除NGF引起凋亡形态学改变之前已有C-Jun，fos B和C-fos表达的增加。细胞内注射fos蛋白或C-Jun的抗体，可抑制因撤掉NGF引起凋亡，但Jun B或Jun D无此作用。此外，交感颈上神经节的C-Jun过度表达本身就足以引起凋亡。C-Jun似是神经元凋亡途径中一个关键因子。P53也是一种非常重要的促凋亡基因，在DNA损伤时被激活，如果损伤的DNA不能修复，则诱导细胞凋亡，它可下调内源性bcl-2的表达和上调Bax的表达，致bcl-2/Bax比值降低，引起细胞凋亡。, 百拇医药(张均田)