睡眠及催眠药的研制(下)(1)
二、SWS的激素与细胞因子调节——“催眠药物开发新构想”的追踪
1992年作者曾提出“慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)是最重要的睡眠成分，寻找增加SWS的药物是催眠药物开发的重要内容”的构想。当时提出这一构想的基本根据是：SWS是大脑皮层睡眠；剥夺睡眠两天后，恢复睡眠的第一夜主要是SWS反跳，可达全部睡眠量的50%(正常成人约为20%左右)；正常短睡眠(4-5小时)者与普通睡眠(7-9小时)者相比，SWS的百分比明显要高，绝对时间也较长；如焦虑、抑郁、老年性痴呆等均有SWS减少或消失。在提出构想的当时有关增加SWS物质的报道尚少，一度曾令人激动不已的δ-睡眠诱发肽，结果难以令人满意。此后我们一直密切注意这一领域的发展，现将近年来一些有意义的成果追踪报道如下。
(一)睡眠-觉醒的中枢调节机构
结节乳头核(tuberomammillary nucleus, TMN)的组胺能神经元发出的轴索构成组胺能上行觉醒系统，在觉醒期间活动持续性高涨，SWS期间活动减少，快动眼睡眠(REMS)期间停止放电。反之，腹外侧视前区(ventrolateral preoptic, VLPO)神经元在清醒时放电频率较低，在REMS和非快动眼睡眠(NREMS)时增至两倍。Sherin等联合应用逆向示踪剂霍乱毒素B和Fos免疫组化组化技术，证实VLPO神经元对TMN存在着GABA能神经支酸，证据就是：睡眠期间下丘脑后部γ-氨基丁酸(GABA)增加；电刺激VLPO可引发GABAA受体中介的TMN神经元抑制；GABA可使TMN神经元超极化和放电频率减少；向TMN内注入GABA激动剂可使视前区毁损的动物恢复睡眠。以上研究揭示VLPO(GABA能神经元)-TMN(组胺能神经元)调控着睡眠-觉醒过程。
, http://www.100md.com
基底前脑吻端被称为“PGD2敏感性睡眠促进区”(PGD2-sensitive sleep-promoting zone, PGD2-SPZ)。Scammell等在PGD2-SPZ的蛛网膜下腔灌注PGD2后，NREMS增加，同时在VLPO有强烈的Fos表达强度则与睡眠量呈现负相关。至于不同的睡眠时相，如SWS期或REMS期，Fos表达差异尚未见报道。由此可见基底前脑(PGD2受体介导的神经元)也参与睡眠-觉醒的调节，与VLOP-TMN有联系。
PGD2受体的mRNA广泛分布于软脑膜，并未见于脑实质内。PGD2灌流下丘脑后部并未促进睡眠，可见PGD2并未直接抑制TMN的觉醒神经元活动。大鼠PGD2-SPZ灌注PGD2，下丘脑处的软脑膜Fos表达最为强烈。那么从PGD2激动软脑膜上的受体到VLPO神元活动增强之间的信号传导又是怎样的呢？Satoh等将选择性腺苷A-2a受体激动剂CGS21680注入PGD2-SPZ的蛛网膜下腔，结果剂量依赖性地增加SWS和REMS。预先给予腺苷A2受体拮抗剂KF17837，可取消CGS21680的效应，也可取消注入PGD2诱发的SWS。这提示PGD2激动受体后，可通通过诱导软脑膜细胞分泌腺苷激动邻近的VLPO神经元，进而抑制TMN的觉醒系统，诱发和促进睡眠。
, 百拇医药
与PGD2促进睡眠作用相反，PGE2则参与清醒。哺乳动物下丘脑可产生PGE2。向大鼠脑室或下丘脑注入PGE2明显延长觉醒，抑制SWS和REMS。有报道室旁核(paraventricular nucleus, PVN)和下丘脑腹内侧(the ventromedial hypothalamus, VMH)参与睡眠-觉醒的调控。用放免分析方法测量PVN和VMN之间脑区的微透析液中的PGE2，发现清醒时含量最高，REMS时次之，SWS期间PGE2含量最低。睡眠期间PGE2首先降低，然后逐渐增加，直至清醒值。
(二)激素与睡眠调节
夜间激素分泌睡眠之间存在相关性。夜间睡眠的早期SWS占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA)分泌活动显著受抑，促皮质激素(ACTH)和可的松浓度最低的时期。睡眠早其特别是SWS期垂体-肾上腺应答受抑制，确切原因还不清楚，可能与其它激素对有促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin releasing factor, CRF)的抑制，或下丘脑分泌某种未知的ACTH抑制因子有关。夜间睡眠的后半期是REMS占优势，也是一天之中HPA分泌活动最活跃的时期。生长激素释放激素(growth hormone releasing factor, GHRH)与CRF之间的平衡，在正常和病理性睡眠调节中发挥重要作用。 GHRH增加健康青年人的SWS，促进生长激素的释放，抑制可的松的释放；CRF的作用则相反 。
大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短NREMS和REMS，延长觉觉醒时间。将IL-1与CRF间隔10分钟先后注入脑室时，CRF可抑IL-1所致NREMS的延长和REMS缩短效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应。, 百拇医药(库宝善)
1992年作者曾提出“慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)是最重要的睡眠成分，寻找增加SWS的药物是催眠药物开发的重要内容”的构想。当时提出这一构想的基本根据是：SWS是大脑皮层睡眠；剥夺睡眠两天后，恢复睡眠的第一夜主要是SWS反跳，可达全部睡眠量的50%(正常成人约为20%左右)；正常短睡眠(4-5小时)者与普通睡眠(7-9小时)者相比，SWS的百分比明显要高，绝对时间也较长；如焦虑、抑郁、老年性痴呆等均有SWS减少或消失。在提出构想的当时有关增加SWS物质的报道尚少，一度曾令人激动不已的δ-睡眠诱发肽，结果难以令人满意。此后我们一直密切注意这一领域的发展，现将近年来一些有意义的成果追踪报道如下。
(一)睡眠-觉醒的中枢调节机构
结节乳头核(tuberomammillary nucleus, TMN)的组胺能神经元发出的轴索构成组胺能上行觉醒系统，在觉醒期间活动持续性高涨，SWS期间活动减少，快动眼睡眠(REMS)期间停止放电。反之，腹外侧视前区(ventrolateral preoptic, VLPO)神经元在清醒时放电频率较低，在REMS和非快动眼睡眠(NREMS)时增至两倍。Sherin等联合应用逆向示踪剂霍乱毒素B和Fos免疫组化组化技术，证实VLPO神经元对TMN存在着GABA能神经支酸，证据就是：睡眠期间下丘脑后部γ-氨基丁酸(GABA)增加；电刺激VLPO可引发GABAA受体中介的TMN神经元抑制；GABA可使TMN神经元超极化和放电频率减少；向TMN内注入GABA激动剂可使视前区毁损的动物恢复睡眠。以上研究揭示VLPO(GABA能神经元)-TMN(组胺能神经元)调控着睡眠-觉醒过程。
, http://www.100md.com
基底前脑吻端被称为“PGD2敏感性睡眠促进区”(PGD2-sensitive sleep-promoting zone, PGD2-SPZ)。Scammell等在PGD2-SPZ的蛛网膜下腔灌注PGD2后，NREMS增加，同时在VLPO有强烈的Fos表达强度则与睡眠量呈现负相关。至于不同的睡眠时相，如SWS期或REMS期，Fos表达差异尚未见报道。由此可见基底前脑(PGD2受体介导的神经元)也参与睡眠-觉醒的调节，与VLOP-TMN有联系。
PGD2受体的mRNA广泛分布于软脑膜，并未见于脑实质内。PGD2灌流下丘脑后部并未促进睡眠，可见PGD2并未直接抑制TMN的觉醒神经元活动。大鼠PGD2-SPZ灌注PGD2，下丘脑处的软脑膜Fos表达最为强烈。那么从PGD2激动软脑膜上的受体到VLPO神元活动增强之间的信号传导又是怎样的呢？Satoh等将选择性腺苷A-2a受体激动剂CGS21680注入PGD2-SPZ的蛛网膜下腔，结果剂量依赖性地增加SWS和REMS。预先给予腺苷A2受体拮抗剂KF17837，可取消CGS21680的效应，也可取消注入PGD2诱发的SWS。这提示PGD2激动受体后，可通通过诱导软脑膜细胞分泌腺苷激动邻近的VLPO神经元，进而抑制TMN的觉醒系统，诱发和促进睡眠。
, 百拇医药
与PGD2促进睡眠作用相反，PGE2则参与清醒。哺乳动物下丘脑可产生PGE2。向大鼠脑室或下丘脑注入PGE2明显延长觉醒，抑制SWS和REMS。有报道室旁核(paraventricular nucleus, PVN)和下丘脑腹内侧(the ventromedial hypothalamus, VMH)参与睡眠-觉醒的调控。用放免分析方法测量PVN和VMN之间脑区的微透析液中的PGE2，发现清醒时含量最高，REMS时次之，SWS期间PGE2含量最低。睡眠期间PGE2首先降低，然后逐渐增加，直至清醒值。
(二)激素与睡眠调节
夜间激素分泌睡眠之间存在相关性。夜间睡眠的早期SWS占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA)分泌活动显著受抑，促皮质激素(ACTH)和可的松浓度最低的时期。睡眠早其特别是SWS期垂体-肾上腺应答受抑制，确切原因还不清楚，可能与其它激素对有促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin releasing factor, CRF)的抑制，或下丘脑分泌某种未知的ACTH抑制因子有关。夜间睡眠的后半期是REMS占优势，也是一天之中HPA分泌活动最活跃的时期。生长激素释放激素(growth hormone releasing factor, GHRH)与CRF之间的平衡，在正常和病理性睡眠调节中发挥重要作用。 GHRH增加健康青年人的SWS，促进生长激素的释放，抑制可的松的释放；CRF的作用则相反 。
大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短NREMS和REMS，延长觉觉醒时间。将IL-1与CRF间隔10分钟先后注入脑室时，CRF可抑IL-1所致NREMS的延长和REMS缩短效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应。, 百拇医药(库宝善)