化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的作用(2)
二、细胞凋亡的基因调控
作为维持细胞内环境的重要机制之一，细胞死亡是受到了基因控制的自主性死亡过程。
(一)bcl-2(B-cell lyphoma /leukemia-2)基因家族
bcl-2基因是原癌基因，作为人体的细胞长寿基因，该基因从B细胞淋巴瘤染色体14和18异位断裂点t(14：18)中分离出来，通过免疫组化方法显示出bcl-2蛋白表达产物主要分布在线粒体膜、内质网和核膜等处。bcl-2基因的表达可使细胞生存，但不促进细胞的增殖，过量表达可引发癌症的发生。此外，bcl-2能抑制细胞凋亡。
bcl-2是一个家族，此家族成员中bcl-2为生存亚族。另外，原来两个凋亡亚族(proapoptotic subfamily)是Bax和BH3亚族。 bcl-2亚族成员主要有bcl-2、 Bcl-xl等，并以不同方式阻遏细胞程序性死亡。Bax亚族主要包括Bax、Bak等；BH3亚族包括Bik、Bad、Bid等。Bax和BH3的作用促进细胞凋亡。目前发现，生存蛋白和凋亡蛋白能形成二聚体，它们的相对平衡象一个“变阻器”决定着细胞的生与死。bcl-2对细胞凋亡的抑制效应，取决于这些蛋白成员的相互作用，它们可组成同源二聚体或异源二聚体，组成一个相互制约、相互影响的网络,作用于细胞凋亡的途径。当bcl-2/Bax比例大于50%则细胞存活；若Bax以同源二聚体存在时，便导致细胞凋亡，表明bcl-2不改变细胞增殖的速度，而是通过抵抗细胞死亡,导致细胞数目增加。
, 百拇医药
(二)p53基因
p53为抑癌基因。其产物主要存在于细胞核内。p53位于染色体(P17)的短臂,为16-20kb,编码一个2.2-2.5kb的mRNA,产生分子量为53KD的蛋白。该蛋白产物定位在细胞核,半衰期仅有6-20分钟,因而在正常细胞中p53蛋白浓度极低,不足以使细胞停止生长或死亡。作用：是细胞生长重要的负调节基因,维持细胞正常分化,抑制增殖,阻遏癌变。通过参与细胞DNA转录而发挥功能。但当细胞受到许多因素(外部因素和内部因素)的诱导,如X-射线,g-射线,肿瘤坏死因子(TNF)抗APO-1和抗Fas的抗体以及一些调控基因等引起p53蛋白浓度增高，p53编码着一个转录激活蛋白,其表达产物象一个“ 分子警察”那样监督基因组的完整性(DNA损伤的修复和细胞周期的进行)。当DAN受损时p53蛋白产物累积起来,使细胞周期停留在G1期,以便有时间让DNA修复；如果修复失败：p53持续增高,引起细胞凋亡。DNA受损或错误DNA的细胞数量大量增多,可成为生长失控的癌细胞的前身。肿瘤的发生与PCD有关,如在血液系统中滤泡状淋巴瘤与染色体异位所致的bcl-2基因激活强烈有关。由bcl-2失去平衡，触发凋亡途径。p53还通过bcl-2基因p53依赖性负应答抑制bcl-2表达，bcl-2可在细胞周期地多环节上防止p53诱导的凋亡和细胞周期阻滞；p53的激活还促使细胞质内的死亡受体重新分布至胞膜。
(三)细胞凋亡与肿瘤细胞发生发展
肿瘤的发生发展是一多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。肿瘤组织中的凋亡小体与正常组织发育过程中所产生的凋亡小体具有相同的超微结构。肿瘤细胞的增殖率与程序性细胞死亡的速率处于一种平衡状态，此平衡状态决定了肿瘤生长的速率，同时也决定了肿瘤化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的作用。因此，在肿瘤发生发展过程中，如何实现人为地调控程序性细胞死亡的速率是当前肿瘤研究的一个焦点。, 百拇医药(肖军军)
作为维持细胞内环境的重要机制之一，细胞死亡是受到了基因控制的自主性死亡过程。
(一)bcl-2(B-cell lyphoma /leukemia-2)基因家族
bcl-2基因是原癌基因，作为人体的细胞长寿基因，该基因从B细胞淋巴瘤染色体14和18异位断裂点t(14：18)中分离出来，通过免疫组化方法显示出bcl-2蛋白表达产物主要分布在线粒体膜、内质网和核膜等处。bcl-2基因的表达可使细胞生存，但不促进细胞的增殖，过量表达可引发癌症的发生。此外，bcl-2能抑制细胞凋亡。
bcl-2是一个家族，此家族成员中bcl-2为生存亚族。另外，原来两个凋亡亚族(proapoptotic subfamily)是Bax和BH3亚族。 bcl-2亚族成员主要有bcl-2、 Bcl-xl等，并以不同方式阻遏细胞程序性死亡。Bax亚族主要包括Bax、Bak等；BH3亚族包括Bik、Bad、Bid等。Bax和BH3的作用促进细胞凋亡。目前发现，生存蛋白和凋亡蛋白能形成二聚体，它们的相对平衡象一个“变阻器”决定着细胞的生与死。bcl-2对细胞凋亡的抑制效应，取决于这些蛋白成员的相互作用，它们可组成同源二聚体或异源二聚体，组成一个相互制约、相互影响的网络,作用于细胞凋亡的途径。当bcl-2/Bax比例大于50%则细胞存活；若Bax以同源二聚体存在时，便导致细胞凋亡，表明bcl-2不改变细胞增殖的速度，而是通过抵抗细胞死亡,导致细胞数目增加。
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(二)p53基因
p53为抑癌基因。其产物主要存在于细胞核内。p53位于染色体(P17)的短臂,为16-20kb,编码一个2.2-2.5kb的mRNA,产生分子量为53KD的蛋白。该蛋白产物定位在细胞核,半衰期仅有6-20分钟,因而在正常细胞中p53蛋白浓度极低,不足以使细胞停止生长或死亡。作用：是细胞生长重要的负调节基因,维持细胞正常分化,抑制增殖,阻遏癌变。通过参与细胞DNA转录而发挥功能。但当细胞受到许多因素(外部因素和内部因素)的诱导,如X-射线,g-射线,肿瘤坏死因子(TNF)抗APO-1和抗Fas的抗体以及一些调控基因等引起p53蛋白浓度增高，p53编码着一个转录激活蛋白,其表达产物象一个“ 分子警察”那样监督基因组的完整性(DNA损伤的修复和细胞周期的进行)。当DAN受损时p53蛋白产物累积起来,使细胞周期停留在G1期,以便有时间让DNA修复；如果修复失败：p53持续增高,引起细胞凋亡。DNA受损或错误DNA的细胞数量大量增多,可成为生长失控的癌细胞的前身。肿瘤的发生与PCD有关,如在血液系统中滤泡状淋巴瘤与染色体异位所致的bcl-2基因激活强烈有关。由bcl-2失去平衡，触发凋亡途径。p53还通过bcl-2基因p53依赖性负应答抑制bcl-2表达，bcl-2可在细胞周期地多环节上防止p53诱导的凋亡和细胞周期阻滞；p53的激活还促使细胞质内的死亡受体重新分布至胞膜。
(三)细胞凋亡与肿瘤细胞发生发展
肿瘤的发生发展是一多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。肿瘤组织中的凋亡小体与正常组织发育过程中所产生的凋亡小体具有相同的超微结构。肿瘤细胞的增殖率与程序性细胞死亡的速率处于一种平衡状态，此平衡状态决定了肿瘤生长的速率，同时也决定了肿瘤化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的作用。因此，在肿瘤发生发展过程中，如何实现人为地调控程序性细胞死亡的速率是当前肿瘤研究的一个焦点。, 百拇医药(肖军军)