肺癌的分子生物学预后因素研究进展(3)
7、MMPS：基质金属蛋白酶类(MMPS)是锌依赖性细胞外基质降解酶家族之一。在肺癌，MMPS主要由间质细胞，即纤维母细胞或炎症细胞合成。Rlisirnio[21]等定量检测了MMP-9与肺癌预后的关系，发现当血浆MMP-9>30ng/ml时患者总的生存期下降，仅31%生存期达一年以上，而在[22]等发现TIMP-1和TIMP-2表达与肺癌的淋巴结转移正相关(分别P=0.036和P=0.032)，并且在人类乳腺癌、膀胱癌及结肠癌等亦发现TIMP表达与不良预后有关，包括淋巴结转移和远处转移、复发。这种相互矛盾的结果，对评价MMPS和TIMPS在肺癌预后的价值方面需要进一步探讨。
8、Cea:CEA是一种肿瘤胚胎蛋白,为非特异性的恶性肿瘤标记物.NSCLC患者中约有30-70%的CEA水平升高,但CEA单独作为肺癌预后指标尚有争议.Nisman[23]分析了115例NSCLC患者的生存期和CEA水平的关系,单因素分析结果表明CEA升高组生存期明显缩短,较CEA正常组相对危险增加了10.5倍,因而认为具有独立的预后意义.Cristolori[24]发现术前CEA水平高的患者术后复发转移倾向增加,同时发现具有这种倾向患者CEA半衰期从1.4天延长至4.5天.亦有人研究了一批ⅠA期NSCLC患者,发现肿物大小(>2CM或[25].但亦有大量研究认为CEA与预后相关性较弱,原因是在任何可超过6个变量的多因素分析中未呈显著性.而PELLETIER[26]通过8年前瞻性100%随访可手术切除的NSCLC患者,发现CEA与预后无明显相关性.因此,CEA可能并非独立预后因素,而是与其它预后因素协同作用,需进一步加以证实.
, 百拇医药
二、预后指标在临床的应用:
目前,在世界上一些比较权威的肺癌研究中心已开始检测与预后关系较为密切的指标,并针对检测结果对各期肺癌尤其是早期患者进行术后化疗或随访,以期寻找最佳的综合治疗方案,从而筛选出能从化疗获益的肺癌患者. Kwiatkowski等[27]认为有黏液形成的实性腺癌﹑肿瘤直径大于4cm﹑淋巴管侵犯﹑P53蛋白表达﹑K-ras突变及H-ras不表达等六个因素对I期非小细胞肺癌有预后意义并进一步提出了分子分期的概念，如具备上述1、2个因素的为IA期(五年无瘤生存率87%)，3个因素的为IB期(58%)，4个以上因素的为IC期(21%)，认为IB、IC期患者可能需要进一步治疗。美国的Harpole[28]对289例经手术切除的I期非小细胞肺癌进行多变量分析，提出了可把I期非小细胞肺癌分为高危险组和低危险组。凡是有症状的、血管有侵犯的、胸膜有侵犯的、高分裂指数的、肿瘤大于3CM的均容易出现早期复发，应列为高危组，对这些病例应进行术后的辅助化疗，但没有有关的根据高危因素进行分层治疗的结果报告。D.Amico等[19]提出erbB-2﹑RB﹑P53﹑血管生成8因子﹑CD44等5个分子标记与I期非小细胞肺癌预后有关，并按分子标记分层分为高危组和低危组，进一步分为化疗组和观察组，目前研究正在进行中，尚未有初步报告。
, 百拇医药
同时, 目前已研制出选择性作用于肿瘤生长生物学信号通路的新药物，进入了靶向治疗的新时代,给肺癌治疗带来了新的希望。Dr. Yuen[29] 报道了α-蛋白激酶C抑制剂ISIS3521 对53例进展期患者进行治疗，每21天为一疗程。一例完全缓解，21例部分缓解，总有效率达46%。Prinomastat (AG3340)为另一种很令人注目的生物制剂，它是一种基质金属蛋白激酶(MMPs)抑制剂，在体外的肿瘤模型中具有抗瘤活性。MMP抑制剂有可能阻止肿瘤生展[30]。ZDI839，一种口服有活性的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在临床前的研究中已被发现可促使许多肿瘤细胞类型恢复生长抑制，特别是在非小细胞肺癌患者中，当联合给予细胞毒化疗时增加了疗效。在15μg/ml浓度下,94%肿瘤生长受抑制,而88%进展期腺癌患者肿瘤进一步增大,一项有关NSCLC的3期试验目前正在进行中[31]。, 百拇医药(程超)
8、Cea:CEA是一种肿瘤胚胎蛋白,为非特异性的恶性肿瘤标记物.NSCLC患者中约有30-70%的CEA水平升高,但CEA单独作为肺癌预后指标尚有争议.Nisman[23]分析了115例NSCLC患者的生存期和CEA水平的关系,单因素分析结果表明CEA升高组生存期明显缩短,较CEA正常组相对危险增加了10.5倍,因而认为具有独立的预后意义.Cristolori[24]发现术前CEA水平高的患者术后复发转移倾向增加,同时发现具有这种倾向患者CEA半衰期从1.4天延长至4.5天.亦有人研究了一批ⅠA期NSCLC患者,发现肿物大小(>2CM或[25].但亦有大量研究认为CEA与预后相关性较弱,原因是在任何可超过6个变量的多因素分析中未呈显著性.而PELLETIER[26]通过8年前瞻性100%随访可手术切除的NSCLC患者,发现CEA与预后无明显相关性.因此,CEA可能并非独立预后因素,而是与其它预后因素协同作用,需进一步加以证实.
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二、预后指标在临床的应用:
目前,在世界上一些比较权威的肺癌研究中心已开始检测与预后关系较为密切的指标,并针对检测结果对各期肺癌尤其是早期患者进行术后化疗或随访,以期寻找最佳的综合治疗方案,从而筛选出能从化疗获益的肺癌患者. Kwiatkowski等[27]认为有黏液形成的实性腺癌﹑肿瘤直径大于4cm﹑淋巴管侵犯﹑P53蛋白表达﹑K-ras突变及H-ras不表达等六个因素对I期非小细胞肺癌有预后意义并进一步提出了分子分期的概念，如具备上述1、2个因素的为IA期(五年无瘤生存率87%)，3个因素的为IB期(58%)，4个以上因素的为IC期(21%)，认为IB、IC期患者可能需要进一步治疗。美国的Harpole[28]对289例经手术切除的I期非小细胞肺癌进行多变量分析，提出了可把I期非小细胞肺癌分为高危险组和低危险组。凡是有症状的、血管有侵犯的、胸膜有侵犯的、高分裂指数的、肿瘤大于3CM的均容易出现早期复发，应列为高危组，对这些病例应进行术后的辅助化疗，但没有有关的根据高危因素进行分层治疗的结果报告。D.Amico等[19]提出erbB-2﹑RB﹑P53﹑血管生成8因子﹑CD44等5个分子标记与I期非小细胞肺癌预后有关，并按分子标记分层分为高危组和低危组，进一步分为化疗组和观察组，目前研究正在进行中，尚未有初步报告。
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同时, 目前已研制出选择性作用于肿瘤生长生物学信号通路的新药物，进入了靶向治疗的新时代,给肺癌治疗带来了新的希望。Dr. Yuen[29] 报道了α-蛋白激酶C抑制剂ISIS3521 对53例进展期患者进行治疗，每21天为一疗程。一例完全缓解，21例部分缓解，总有效率达46%。Prinomastat (AG3340)为另一种很令人注目的生物制剂，它是一种基质金属蛋白激酶(MMPs)抑制剂，在体外的肿瘤模型中具有抗瘤活性。MMP抑制剂有可能阻止肿瘤生展[30]。ZDI839，一种口服有活性的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在临床前的研究中已被发现可促使许多肿瘤细胞类型恢复生长抑制，特别是在非小细胞肺癌患者中，当联合给予细胞毒化疗时增加了疗效。在15μg/ml浓度下,94%肿瘤生长受抑制,而88%进展期腺癌患者肿瘤进一步增大,一项有关NSCLC的3期试验目前正在进行中[31]。, 百拇医药(程超)