支气管哮喘的免疫学发病机制
支气管哮喘的基本病理为慢性炎症的变态反应性疾病，涉及T淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞，免疫功能的改变在哮喘发病中起重要作用。
Th2细胞在免疫炎症过程中的重要作用
通过动物和人体的实验研究，有确切的证据表明，抗原反应T2辅助细胞(Th2)在诱导和维持免疫炎症过程中起重要作用，表现为Th2的优势应答。
我们知道，依据产生的细胞因子的不同，辅助性T细胞(Th)主要分为两类：Th1和Th2。Th1表面可表达LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)蛋白，主要分泌IL-2、IL-12、IFN-g、TNF-γ，引起细胞免疫应答，如激活巨噬细胞，杀伤细胞内寄生菌，诱导迟发型超敏反应。这种以Th1分泌的细胞因子引发的免疫应答称为Th1优势应答。Th2表面可表达CD30，主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、MDC(巨噬细胞衍生趋化因子，Macrophage derived chemokine)、GM CSF等引起体液免疫应答，称为Th2优势应答。Th1型和Th2型细胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，即Th2优势应答下调Th1应答，或者后者下调前者。在人类目前还无确切的标记可鉴定Th1和Th2两类细胞只能根据细胞因子谱来区分。近来研究发现还存在第三类Th细胞，即Th0细胞，可产生Th1和Th2两类细胞所产生的细胞因子。
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Th2产生的细胞因子和趋化因子和其他细胞对Th2型细胞因子及Th2所致组织损害形成的细胞因子和趋化因子，如Eotaxin、TGF-b、IL-11等，一起共同形成了变态反应疾病的主要病理生理表现：IgE抗体的产生，巨噬细胞、嗜碱性粒细胞的聚集和活化，粘液分泌增多，上皮纤维化和组织重构。
许多发现表明，免疫反应是Th2型T淋巴细胞对外周环境中的变应原的反应，抗原特异性Th2应答激发了许多其他类型的细胞的聚集和参与，以各种可溶性因子和粘附分子形式，引起了不同复杂性和层次的炎症过程。
现在广泛认为在IgE的合成中，在变态反应涉及的炎症成分嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的聚集和肥大细胞的增加中，都依赖于Th2细胞的细胞因子生成。这些包括在鼠中的IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，在人类中的IL-4、IL-5和IL-13。Th2细胞优先转录和翻译IL-4和IL-5的mRNA，控制特应性变态反应中和寄生虫感染中的炎症反应。IL-4是B细胞产生IgE的主要辅助因素，同时IL-13、IL-5 以及GM-CSF和IL-3也共同参与，促使从CD34+前体细胞引起嗜酸性粒细胞的成熟、活化以及存活。
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相反，Th1通过IFN-γ和IL-2(不是IL-4和IL-5)，调节迟发相超敏反应(即Ⅳ型超敏反应中的Ⅳa)及其他通常和巨噬细胞活化及和T细胞介导的免疫反应有关的效应功能。
对哮喘的认识发展阶段
哮喘作为变态反应性疾病之一，在对该疾病的病理生理认识过程中经历了几个阶段。在1980年以前，一般认为肥大细胞是哮喘的病理生理中心环节。1983年第三届国际哮喘研讨会上，提出哮喘是肺肥大细胞的变态反应，和荨麻疹一样，肥大细胞对变应原及非变应原产生组织胺和其他介质。因而哮喘是一种间歇性I型反应(迟发性过敏反应)，是由IgE依赖肥大细胞的介质释放所致，而在非特应性(内源性)哮喘中，则是由于物理或其他刺激所致的肥大细胞脱颗粒的结果。该假设解释了特应性和非特应性哮喘，并认为一些药物如色苷酸钠通过稳定肥大细胞膜而起作用。但后来发现，从1950年开始用于哮喘治疗的糖皮质激素对人肺组织的肥大细胞的组织胺释放无作用，而且抗组织胺药物对哮喘的作用很小。50多种肥大细胞稳定剂也不能解决由肥大细胞所致的介质释放。肥大细胞假设也不能解释为何特应性患者仅部分出现哮喘。因为，肥大细胞脱颗粒对任何敏感者均应产生类似症状。更重要的是认识到在急性发作间期，即使病人没有症状，但哮喘患者对非特异性刺激如组织胺仍存在高反应性。因而出现了气道慢性炎症的概念。尤其通过纤维支气管镜研究气道粘膜炎症细胞的浸润，认识到嗜酸性粒细胞和单核细胞是哮喘患者的炎症特征。1987年的ATS哮喘定义即包括嗜酸性粒细胞气道高反应性，气道炎症和脱屑性支气管嗜酸性粒细胞增多等概念。
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近年来，随着对T细胞在抗体介导和细胞介导的过敏反应中的研究，加深了人们对T淋巴细胞在变态反应作用的了解，认识到其在免疫应答的调节中起关键作用。T细胞通过T细胞受体(TCR)对在递呈细胞的主要组织相容性抗原复合体(MHC)和抗原衍生肽复合物的识别是整个免疫反应的核心。
白细胞分化抗原(也称CD分子)是白细胞的细胞表面分子。参与不同途径激活T细胞的分子有CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD28等。CD4和CD8分子分别与MHC II类和I类抗原结合，不仅增强T淋巴细胞与抗原递呈细胞(APC)或靶细胞结合的程度，而且与刺激信号的传递有关。CD4阳性细胞是MHC II类抗原限制的细胞群，CD8阳性细胞是MHC I类抗原限制的细胞群。CD4分子是Th细胞的标志，参与T细胞的激活。通过TCR的活化，在由共刺激分子传递下的第二信号存在的情况下，CD4+T细胞或者通过细胞-细胞间接触、或者细胞因子而活化，IgE合成的调控是T细胞依赖的，T细胞衍生细胞因子涉及到粒细胞、单核细胞及其他炎症细胞的成熟、活化和募集。因而T因子反应决定了免疫反应的性质，进一步的工作确定了在人类可区别出Th1型和Th2型CD4+T细胞，和CD8+T细胞的1型和2型细胞因子类型(也称为T-cytotoxic即Tc1和Tc2)。因而可以认为嗜酸性粒细胞和肥大细胞(和嗜碱性粒细胞)的生长、分化、活化以及IgE合成是由于T细胞活化之故。
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哮喘，特别是慢性哮喘的T细胞假设的提出是基于这样一个慨念，即在在慢性活化的T记忆细胞的特异亚型持续存在下，当接触各种过敏原或病毒感染后，对进入的相应过敏原，职业性和病毒性抗原产生反应，哮喘疾病因而得到驱动和维持。哮喘患者体内CD4+T细胞在遗传易感性和环境因素作用下，向Th2的分化占优势，2型细胞因子表达上调。
病毒是激发哮喘发作的重要因素，机体对病毒的免疫反应主要是细胞免疫，也就是病毒作为内原性抗原递呈给CD8+T细胞，使之活化、分化，产生INF-γ等细胞因子来清除病毒。1997年Halverson等人证实CD8+T细胞与CD4+T细胞相似，可根据产生的细胞因子不同分为1型和2型。机体抗病毒的免疫反应包括：天然免疫和获得性免疫。前者包括NK细胞识别和杀灭病毒感染的细胞；中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等分泌细胞因子对抗病毒感染。获得性免疫则主要通过抗原递呈细胞(APC)递呈给T淋巴细胞，由于病毒作为内原性抗原，主要递呈给CD8+T，引致CD8+T细胞的活化，使其分泌INF-γ等来清除病毒。有人发现把经过病毒致敏的CD8+T细胞转移给正常小鼠，能使其产生气道高反应性，进而诱发哮喘发作。这个实验说明，CD8+T细胞参与了病毒诱发的哮喘发作。但是有人发现CD8+T细胞也能减弱嗜酸粒细胞的活性，并抑制Th2型免疫反应。这看来与哮喘发作有矛盾。
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Schwarze等研究发现，让小鼠经鼻吸入呼吸道合胞病毒(RSV)，使其感染病毒，然后再用卵蛋白致敏。用抗CD8单抗耗尽CD8+T细胞，当其CD4+T细胞数量不变，其气道的高反应性和气道嗜酸粒细胞、中性粒细胞的浸润受到阻碍。表明在病毒诱导的哮喘急性发作中CD8+T细胞的作用十分重要。但病毒又是如何通过CD8+T细胞诱导哮喘发作呢？我们知道，CD8+T细胞同CD4+T细胞一样，可根据其分泌细胞因子不同分为1型和2型。前者主要分泌INF-γ等1型细胞因子，后者则分泌IL-4、IL-5等2型细胞因子为主。变应原诱致CD4+T细胞反应，CD8+T细胞则识别病毒感染细胞，在哮喘气道中，CD4+和CD8+细胞均具有Th2型细胞因子，一旦遭遇病毒感染，促进CD8+细胞产生IL-5、IL-3和GM-CSF，趋动和活化嗜酸性粒细胞，产生粘膜组织损伤，同时产生IL-4，参与局部和全身IgE的形成，IL-5同时也会抑制INF-γ的分泌，前者引起哮喘的典型病理生理改变，后者使宿主对病毒的清除力减低，从而造成机体的恶性循环，哮喘不易控制。在此过程中嗜酸性粒细胞是引起哮喘症状的主要成分，但它的功能是在T细胞的调控下。由病毒引起的非过敏性哮喘则是由于刺激CD8+T细胞产生IL-5，诱导气道的炎症反应，导致哮喘发作。目前正在进行的Previa临床试验和MOSAIC临床试验，观察白三烯受体拮抗剂Montelukast(顺尔宁)对病毒诱发的哮喘和合胞体病毒(RSV)引致的毛细支气管炎的防治作用，从临床效果观察取得了较理想的结果。目前看来有合理的解释可以说明所观察到的白三烯受体拮抗剂对合胞体病毒(RSV)引致的毛细支气管炎的作用。人们发现，对病毒感染的气道免疫反应，在许多方面和接触过敏原后产生的反应非常相似，包括一系列促炎症细胞因子的释放，巨嗜细胞、淋巴细胞、和嗜酸粒细胞的内流，以及一些介质如白三烯的释放。有研究表明，在儿童RSV感染的气道分泌物中有白三烯大量存在。
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白三烯是重要的促炎介质，通过增加细胞通透性，巨分子的间质转移，引起粘膜水肿。血浆蛋白逸入组织提供了蛋白衍生的炎症介质的来源。白三烯是强烈的支气管收缩剂，增强气道反应性。在体外，它们可减低纤毛运动的有效性，强烈刺激气道粘液分泌。它们还是嗜酸粒细胞的化学趋化剂。因而白三烯应该是治疗RSV毛细支气管炎和其产生的后果的合理目标。目前观察到的对白三烯针对性治疗所取得的临床改善，证明白三烯在RSV细支气管炎症状的作用。有人提出RSV感染可以刺激免疫反应，以影响和改变随后形成哮喘的危险性。因而目前试验提示今后应着重在防止严重RSV感染的早期促发因子对哮喘自然病程的作用上。试验的意义不仅局限在RSV细支气管炎，还反映对病毒感染后气道高反应的影响。是否表明顺尔宁对CD8+T细胞也有一定的调节作用，则尚有待基础研究的进一步证实。
近年来对决定特异性免疫反应以Th1优势或Th2优势途径的有关影响因素进行了广泛研究。证据表明在环境和遗传因素影响下，Th1和Th2在抗原提呈水平来自于同一Th细胞前体，它们从抗原特异性胸腺后前体——IL-2的Thp细胞中分化。在Thp和Th1及Th2细胞间的中间细胞，称为Th0。它们产生二类细胞因子IL-4、IL-5和IL-2及IFN-γ。
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影响Th1和Th2产生的因素
支气管哮喘是呼吸系统常见的慢性气道疾病，在人群和个体间的表现形式多样性，对引起此变异性的有关哮喘的遗传因素及环境因素的了解，使人们认识到胎儿期和分娩后早期环境在导致其后产生的哮喘的结构和免疫状态的重要性。
影响Th1和Th2产生的因素包括环境和遗传因素。在环境因素中包括抗原的物理特性、浓度及其进入途径，抗原提呈细胞(APC)的类型，以及在微环境中其他细胞分泌的细胞因子的存在和缺如。而控制Th细胞分化类型的遗传因素尚不清楚，但二者结合可调节接触相关因子和Th细胞微环境中的优势细胞因子，影响Th1/Th2的分化。
在决定Th2细胞产生中，免疫反应的早期IL-4表达起决定作用，因而人们注意到其调节的分子基础。细胞因子结合到它们的受体上，引起转录的信号转导和转录激活因子(STAT)的快速酪氨酸-磷酸化。其中STAT6似乎由IL-4选择性地活化，STAT6基因的脱落引起Th2应答缺损，在这些动物中的T细胞不能发展成Th2细胞，IgE和IgG1的产生消失。
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多年来知道，变态反应表型取决于二个因素：遗传促进因素和环境相互作用。
遗传促进因素。目前已知变态反应的遗传类型不是遵循单基因疾病规律，而表现为复杂 多基因遗传倾向，和Th2应答中由一系列细胞因子、细胞因子受体及转录因子等的上调或下调组成的情况相仿。因而，其遗传改变可能发生在特应性个体的多基因水平，并在个体间存在着差异，尽管目前技术的进步，也尚难确定引起特应性变态反应的主要常见病因改变类型。
出生前环境因素作用。环境因素可能在产前和产后影响抗原特异性T细胞分化成Th2优势的应答类型。Romagnani证明在胎儿时就开始出现屋尘螨免疫反应。妊娠中，由于母亲影响可发生倾向于Th2的起动。成功妊娠表明在母体和胎儿间从Th1转向Th2，以减少母体免疫系统对胎儿的异体反应。因而在胎儿-母体间的黄体酮浓度有利于T细胞发展成产生IL-4的细胞。在多次流产的妇女蜕膜中产生的T 细胞克隆，显示IL-4、IL-10和LIF水平比人工流产的蜕膜的T细胞克隆要少。因而妊娠相关的环境对经胎盘的变应原有利于Th2反应，在有特应性遗传背景者则更显着加强。
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产后环境因素作用。产后环境因素则更重要，有人认为它对各种反应原的Th应答的影响，可用来阐明近年来西方国家中变态反应疾病增加的原因。实际上，在没有异常突变体和强力的达尔文选择条件下，遗传机制中基因频率的急剧变化是非常不可能的。更重要的是，随着在胸腺中T细胞受体(TCR)的随机分布以及其正相和负相选择，免疫系统的教育过程主要在外周，特别是在出生后第一年。该过程通过反复和感染原、无害抗原以及肠道菌群的接触进行，引起TCR谱的微调，T细胞效应平衡逐渐从Th1演变到Th2。Romagnan等在离体环境下也观察到，巨噬细胞树突状细胞和自然杀伤细胞产生的细胞因子(如IL-12和IFNs)对结核分支杆菌及其成分反应时，可出现变应原特异T淋巴细胞从Th2/Th0演变成Th1细胞，因而在90年代中期形成了一个假设，即变态反应的增加可能和二次大战后感染环境的改变有关，而并非人群发生变化。这个假设首先在动物实验中得到证明，在大鼠中，当Th免疫反应针对BCG时产生IFN-γ，它抑制了肺的局部炎症性Th2反应。更重要的是，通过一些流行病学资料提示，感染环境的改变，西方国家中儿童接触的微生物类型变化可能和发达国家近年来的特应性疾病如哮喘等急剧增加有关。
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Th2细胞的其他作用途径
在变态反应性炎症中，Th2细胞的作用不仅局限在它们能引起B细胞产生变应原特异性IgE抗体，以及促使嗜酸性粒细胞在靶组织中的浸润。近来资料提示，至少部分变态反应造成的病理生理变化和IgE反应无关。B细胞、IgE、CD40、肥大细胞等基因缺陷的鼠中，仅仅是被动转移的T细胞，就可恢复产生Th2细胞的能力，产生IgE抗体。因而T细胞产生的IL-4对Th2细胞的产生是决定因素，也涉及IgE抗体和IL-5的产生。然而，从效应器水平上看，IL-5介导的作用似乎比IL-4有关活性更重要。因而Th2细胞细胞产生的IL-4、IL-5和IL-13可直接或间接影响变态反应的病理生理表现。
此外，IL-4、IL-9和IL-13与粘液细胞的粘液过度分泌也有关。
IL-4和IL-13刺激成纤维细胞生长和趋化，IL-5和IL-9有利于上皮下纤维化，后者也和嗜酸性粒细胞、成纤维母细胞产生的TGF-β活性，以及由多种细胞包括Th2细胞产生的IL-6活性有关。
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嗜酸性粒细胞和上皮细胞表达的IL-11可引起上皮下纤维化，胶原沉积，成纤维母细胞、肌纤维母细胞的聚积，它可抑制急性嗜酸性粒细胞反应和Th2基因表达，提示可能代表气道愈合分子。
总之，这些发现都提示了Th2细胞因子直接或间接影响哮喘的气道重构。表现为气道出现平滑肌数量增加，腺体增生，黏液分泌增加。动物试验表明白三烯受体拮抗剂可抑制IL-4、IL-13的生成，减少杯状细胞的增生和黏液过度分泌，减少基底膜下胶元和其细胞外基质蛋白沉积。近年来Henderson等在卵蛋白腹腔致敏的小鼠中，给于白三烯受体拮抗剂Montelukast(顺尔宁)可显著减少EOS的浸润，粘液填塞，平滑肌增生和表皮下纤维化，并观察到还可抑制气道巨嗜细胞的Charcot-Leyden结晶形成，以及肺组织的IL4和IL-13 Mrnad1表达，表明炎症介质半胱氨酰白三烯在伴有纤维化的慢性过敏性气道炎症的发病机制中也起着重要作用。而白三烯受体拮抗剂对动物模型中过敏原诱致的反映气道重建的炎症反应和纤维化有显著的抗炎作用，提示可用于哮喘的长期处理。
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最后，细胞和树突状细胞产生的巨嗜细胞衍生趋化因子(MDC)和在这些细胞上的CCR4受体相互作用，以及IL-4和IL-13刺激树突状细胞产生的MDC，又促使炎症的循环放大。
参考文献
1.Romagnani S。 Biology of human Th1 and Th2 cells。 J Clin Immunol ，1995，15:121-129。
2.Corry DB， Kheradmand。 Induction and regulation of the IgE response。 Nature ，1999，402(suppl):B18-B23。
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4.Kay AB。 Concepts of allergy and hypersensitivity。 In: Kay AB， ed。 Allergy and allergic disease。 Blackwell Science。 1997。
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7.Henderson WR， Tang LO， Chu SJ， et al。 A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model Am J Respir Crit Care Med 2002，165：108-116
责任编辑：王薇, 百拇医药(黄绍光)
Th2细胞在免疫炎症过程中的重要作用
通过动物和人体的实验研究，有确切的证据表明，抗原反应T2辅助细胞(Th2)在诱导和维持免疫炎症过程中起重要作用，表现为Th2的优势应答。
我们知道，依据产生的细胞因子的不同，辅助性T细胞(Th)主要分为两类：Th1和Th2。Th1表面可表达LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)蛋白，主要分泌IL-2、IL-12、IFN-g、TNF-γ，引起细胞免疫应答，如激活巨噬细胞，杀伤细胞内寄生菌，诱导迟发型超敏反应。这种以Th1分泌的细胞因子引发的免疫应答称为Th1优势应答。Th2表面可表达CD30，主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、MDC(巨噬细胞衍生趋化因子，Macrophage derived chemokine)、GM CSF等引起体液免疫应答，称为Th2优势应答。Th1型和Th2型细胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，即Th2优势应答下调Th1应答，或者后者下调前者。在人类目前还无确切的标记可鉴定Th1和Th2两类细胞只能根据细胞因子谱来区分。近来研究发现还存在第三类Th细胞，即Th0细胞，可产生Th1和Th2两类细胞所产生的细胞因子。
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Th2产生的细胞因子和趋化因子和其他细胞对Th2型细胞因子及Th2所致组织损害形成的细胞因子和趋化因子，如Eotaxin、TGF-b、IL-11等，一起共同形成了变态反应疾病的主要病理生理表现：IgE抗体的产生，巨噬细胞、嗜碱性粒细胞的聚集和活化，粘液分泌增多，上皮纤维化和组织重构。
许多发现表明，免疫反应是Th2型T淋巴细胞对外周环境中的变应原的反应，抗原特异性Th2应答激发了许多其他类型的细胞的聚集和参与，以各种可溶性因子和粘附分子形式，引起了不同复杂性和层次的炎症过程。
现在广泛认为在IgE的合成中，在变态反应涉及的炎症成分嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的聚集和肥大细胞的增加中，都依赖于Th2细胞的细胞因子生成。这些包括在鼠中的IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，在人类中的IL-4、IL-5和IL-13。Th2细胞优先转录和翻译IL-4和IL-5的mRNA，控制特应性变态反应中和寄生虫感染中的炎症反应。IL-4是B细胞产生IgE的主要辅助因素，同时IL-13、IL-5 以及GM-CSF和IL-3也共同参与，促使从CD34+前体细胞引起嗜酸性粒细胞的成熟、活化以及存活。
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相反，Th1通过IFN-γ和IL-2(不是IL-4和IL-5)，调节迟发相超敏反应(即Ⅳ型超敏反应中的Ⅳa)及其他通常和巨噬细胞活化及和T细胞介导的免疫反应有关的效应功能。
对哮喘的认识发展阶段
哮喘作为变态反应性疾病之一，在对该疾病的病理生理认识过程中经历了几个阶段。在1980年以前，一般认为肥大细胞是哮喘的病理生理中心环节。1983年第三届国际哮喘研讨会上，提出哮喘是肺肥大细胞的变态反应，和荨麻疹一样，肥大细胞对变应原及非变应原产生组织胺和其他介质。因而哮喘是一种间歇性I型反应(迟发性过敏反应)，是由IgE依赖肥大细胞的介质释放所致，而在非特应性(内源性)哮喘中，则是由于物理或其他刺激所致的肥大细胞脱颗粒的结果。该假设解释了特应性和非特应性哮喘，并认为一些药物如色苷酸钠通过稳定肥大细胞膜而起作用。但后来发现，从1950年开始用于哮喘治疗的糖皮质激素对人肺组织的肥大细胞的组织胺释放无作用，而且抗组织胺药物对哮喘的作用很小。50多种肥大细胞稳定剂也不能解决由肥大细胞所致的介质释放。肥大细胞假设也不能解释为何特应性患者仅部分出现哮喘。因为，肥大细胞脱颗粒对任何敏感者均应产生类似症状。更重要的是认识到在急性发作间期，即使病人没有症状，但哮喘患者对非特异性刺激如组织胺仍存在高反应性。因而出现了气道慢性炎症的概念。尤其通过纤维支气管镜研究气道粘膜炎症细胞的浸润，认识到嗜酸性粒细胞和单核细胞是哮喘患者的炎症特征。1987年的ATS哮喘定义即包括嗜酸性粒细胞气道高反应性，气道炎症和脱屑性支气管嗜酸性粒细胞增多等概念。
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近年来，随着对T细胞在抗体介导和细胞介导的过敏反应中的研究，加深了人们对T淋巴细胞在变态反应作用的了解，认识到其在免疫应答的调节中起关键作用。T细胞通过T细胞受体(TCR)对在递呈细胞的主要组织相容性抗原复合体(MHC)和抗原衍生肽复合物的识别是整个免疫反应的核心。
白细胞分化抗原(也称CD分子)是白细胞的细胞表面分子。参与不同途径激活T细胞的分子有CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD28等。CD4和CD8分子分别与MHC II类和I类抗原结合，不仅增强T淋巴细胞与抗原递呈细胞(APC)或靶细胞结合的程度，而且与刺激信号的传递有关。CD4阳性细胞是MHC II类抗原限制的细胞群，CD8阳性细胞是MHC I类抗原限制的细胞群。CD4分子是Th细胞的标志，参与T细胞的激活。通过TCR的活化，在由共刺激分子传递下的第二信号存在的情况下，CD4+T细胞或者通过细胞-细胞间接触、或者细胞因子而活化，IgE合成的调控是T细胞依赖的，T细胞衍生细胞因子涉及到粒细胞、单核细胞及其他炎症细胞的成熟、活化和募集。因而T因子反应决定了免疫反应的性质，进一步的工作确定了在人类可区别出Th1型和Th2型CD4+T细胞，和CD8+T细胞的1型和2型细胞因子类型(也称为T-cytotoxic即Tc1和Tc2)。因而可以认为嗜酸性粒细胞和肥大细胞(和嗜碱性粒细胞)的生长、分化、活化以及IgE合成是由于T细胞活化之故。
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哮喘，特别是慢性哮喘的T细胞假设的提出是基于这样一个慨念，即在在慢性活化的T记忆细胞的特异亚型持续存在下，当接触各种过敏原或病毒感染后，对进入的相应过敏原，职业性和病毒性抗原产生反应，哮喘疾病因而得到驱动和维持。哮喘患者体内CD4+T细胞在遗传易感性和环境因素作用下，向Th2的分化占优势，2型细胞因子表达上调。
病毒是激发哮喘发作的重要因素，机体对病毒的免疫反应主要是细胞免疫，也就是病毒作为内原性抗原递呈给CD8+T细胞，使之活化、分化，产生INF-γ等细胞因子来清除病毒。1997年Halverson等人证实CD8+T细胞与CD4+T细胞相似，可根据产生的细胞因子不同分为1型和2型。机体抗病毒的免疫反应包括：天然免疫和获得性免疫。前者包括NK细胞识别和杀灭病毒感染的细胞；中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等分泌细胞因子对抗病毒感染。获得性免疫则主要通过抗原递呈细胞(APC)递呈给T淋巴细胞，由于病毒作为内原性抗原，主要递呈给CD8+T，引致CD8+T细胞的活化，使其分泌INF-γ等来清除病毒。有人发现把经过病毒致敏的CD8+T细胞转移给正常小鼠，能使其产生气道高反应性，进而诱发哮喘发作。这个实验说明，CD8+T细胞参与了病毒诱发的哮喘发作。但是有人发现CD8+T细胞也能减弱嗜酸粒细胞的活性，并抑制Th2型免疫反应。这看来与哮喘发作有矛盾。
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Schwarze等研究发现，让小鼠经鼻吸入呼吸道合胞病毒(RSV)，使其感染病毒，然后再用卵蛋白致敏。用抗CD8单抗耗尽CD8+T细胞，当其CD4+T细胞数量不变，其气道的高反应性和气道嗜酸粒细胞、中性粒细胞的浸润受到阻碍。表明在病毒诱导的哮喘急性发作中CD8+T细胞的作用十分重要。但病毒又是如何通过CD8+T细胞诱导哮喘发作呢？我们知道，CD8+T细胞同CD4+T细胞一样，可根据其分泌细胞因子不同分为1型和2型。前者主要分泌INF-γ等1型细胞因子，后者则分泌IL-4、IL-5等2型细胞因子为主。变应原诱致CD4+T细胞反应，CD8+T细胞则识别病毒感染细胞，在哮喘气道中，CD4+和CD8+细胞均具有Th2型细胞因子，一旦遭遇病毒感染，促进CD8+细胞产生IL-5、IL-3和GM-CSF，趋动和活化嗜酸性粒细胞，产生粘膜组织损伤，同时产生IL-4，参与局部和全身IgE的形成，IL-5同时也会抑制INF-γ的分泌，前者引起哮喘的典型病理生理改变，后者使宿主对病毒的清除力减低，从而造成机体的恶性循环，哮喘不易控制。在此过程中嗜酸性粒细胞是引起哮喘症状的主要成分，但它的功能是在T细胞的调控下。由病毒引起的非过敏性哮喘则是由于刺激CD8+T细胞产生IL-5，诱导气道的炎症反应，导致哮喘发作。目前正在进行的Previa临床试验和MOSAIC临床试验，观察白三烯受体拮抗剂Montelukast(顺尔宁)对病毒诱发的哮喘和合胞体病毒(RSV)引致的毛细支气管炎的防治作用，从临床效果观察取得了较理想的结果。目前看来有合理的解释可以说明所观察到的白三烯受体拮抗剂对合胞体病毒(RSV)引致的毛细支气管炎的作用。人们发现，对病毒感染的气道免疫反应，在许多方面和接触过敏原后产生的反应非常相似，包括一系列促炎症细胞因子的释放，巨嗜细胞、淋巴细胞、和嗜酸粒细胞的内流，以及一些介质如白三烯的释放。有研究表明，在儿童RSV感染的气道分泌物中有白三烯大量存在。
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白三烯是重要的促炎介质，通过增加细胞通透性，巨分子的间质转移，引起粘膜水肿。血浆蛋白逸入组织提供了蛋白衍生的炎症介质的来源。白三烯是强烈的支气管收缩剂，增强气道反应性。在体外，它们可减低纤毛运动的有效性，强烈刺激气道粘液分泌。它们还是嗜酸粒细胞的化学趋化剂。因而白三烯应该是治疗RSV毛细支气管炎和其产生的后果的合理目标。目前观察到的对白三烯针对性治疗所取得的临床改善，证明白三烯在RSV细支气管炎症状的作用。有人提出RSV感染可以刺激免疫反应，以影响和改变随后形成哮喘的危险性。因而目前试验提示今后应着重在防止严重RSV感染的早期促发因子对哮喘自然病程的作用上。试验的意义不仅局限在RSV细支气管炎，还反映对病毒感染后气道高反应的影响。是否表明顺尔宁对CD8+T细胞也有一定的调节作用，则尚有待基础研究的进一步证实。
近年来对决定特异性免疫反应以Th1优势或Th2优势途径的有关影响因素进行了广泛研究。证据表明在环境和遗传因素影响下，Th1和Th2在抗原提呈水平来自于同一Th细胞前体，它们从抗原特异性胸腺后前体——IL-2的Thp细胞中分化。在Thp和Th1及Th2细胞间的中间细胞，称为Th0。它们产生二类细胞因子IL-4、IL-5和IL-2及IFN-γ。
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影响Th1和Th2产生的因素
支气管哮喘是呼吸系统常见的慢性气道疾病，在人群和个体间的表现形式多样性，对引起此变异性的有关哮喘的遗传因素及环境因素的了解，使人们认识到胎儿期和分娩后早期环境在导致其后产生的哮喘的结构和免疫状态的重要性。
影响Th1和Th2产生的因素包括环境和遗传因素。在环境因素中包括抗原的物理特性、浓度及其进入途径，抗原提呈细胞(APC)的类型，以及在微环境中其他细胞分泌的细胞因子的存在和缺如。而控制Th细胞分化类型的遗传因素尚不清楚，但二者结合可调节接触相关因子和Th细胞微环境中的优势细胞因子，影响Th1/Th2的分化。
在决定Th2细胞产生中，免疫反应的早期IL-4表达起决定作用，因而人们注意到其调节的分子基础。细胞因子结合到它们的受体上，引起转录的信号转导和转录激活因子(STAT)的快速酪氨酸-磷酸化。其中STAT6似乎由IL-4选择性地活化，STAT6基因的脱落引起Th2应答缺损，在这些动物中的T细胞不能发展成Th2细胞，IgE和IgG1的产生消失。
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多年来知道，变态反应表型取决于二个因素：遗传促进因素和环境相互作用。
遗传促进因素。目前已知变态反应的遗传类型不是遵循单基因疾病规律，而表现为复杂 多基因遗传倾向，和Th2应答中由一系列细胞因子、细胞因子受体及转录因子等的上调或下调组成的情况相仿。因而，其遗传改变可能发生在特应性个体的多基因水平，并在个体间存在着差异，尽管目前技术的进步，也尚难确定引起特应性变态反应的主要常见病因改变类型。
出生前环境因素作用。环境因素可能在产前和产后影响抗原特异性T细胞分化成Th2优势的应答类型。Romagnani证明在胎儿时就开始出现屋尘螨免疫反应。妊娠中，由于母亲影响可发生倾向于Th2的起动。成功妊娠表明在母体和胎儿间从Th1转向Th2，以减少母体免疫系统对胎儿的异体反应。因而在胎儿-母体间的黄体酮浓度有利于T细胞发展成产生IL-4的细胞。在多次流产的妇女蜕膜中产生的T 细胞克隆，显示IL-4、IL-10和LIF水平比人工流产的蜕膜的T细胞克隆要少。因而妊娠相关的环境对经胎盘的变应原有利于Th2反应，在有特应性遗传背景者则更显着加强。
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产后环境因素作用。产后环境因素则更重要，有人认为它对各种反应原的Th应答的影响，可用来阐明近年来西方国家中变态反应疾病增加的原因。实际上，在没有异常突变体和强力的达尔文选择条件下，遗传机制中基因频率的急剧变化是非常不可能的。更重要的是，随着在胸腺中T细胞受体(TCR)的随机分布以及其正相和负相选择，免疫系统的教育过程主要在外周，特别是在出生后第一年。该过程通过反复和感染原、无害抗原以及肠道菌群的接触进行，引起TCR谱的微调，T细胞效应平衡逐渐从Th1演变到Th2。Romagnan等在离体环境下也观察到，巨噬细胞树突状细胞和自然杀伤细胞产生的细胞因子(如IL-12和IFNs)对结核分支杆菌及其成分反应时，可出现变应原特异T淋巴细胞从Th2/Th0演变成Th1细胞，因而在90年代中期形成了一个假设，即变态反应的增加可能和二次大战后感染环境的改变有关，而并非人群发生变化。这个假设首先在动物实验中得到证明，在大鼠中，当Th免疫反应针对BCG时产生IFN-γ，它抑制了肺的局部炎症性Th2反应。更重要的是，通过一些流行病学资料提示，感染环境的改变，西方国家中儿童接触的微生物类型变化可能和发达国家近年来的特应性疾病如哮喘等急剧增加有关。
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Th2细胞的其他作用途径
在变态反应性炎症中，Th2细胞的作用不仅局限在它们能引起B细胞产生变应原特异性IgE抗体，以及促使嗜酸性粒细胞在靶组织中的浸润。近来资料提示，至少部分变态反应造成的病理生理变化和IgE反应无关。B细胞、IgE、CD40、肥大细胞等基因缺陷的鼠中，仅仅是被动转移的T细胞，就可恢复产生Th2细胞的能力，产生IgE抗体。因而T细胞产生的IL-4对Th2细胞的产生是决定因素，也涉及IgE抗体和IL-5的产生。然而，从效应器水平上看，IL-5介导的作用似乎比IL-4有关活性更重要。因而Th2细胞细胞产生的IL-4、IL-5和IL-13可直接或间接影响变态反应的病理生理表现。
此外，IL-4、IL-9和IL-13与粘液细胞的粘液过度分泌也有关。
IL-4和IL-13刺激成纤维细胞生长和趋化，IL-5和IL-9有利于上皮下纤维化，后者也和嗜酸性粒细胞、成纤维母细胞产生的TGF-β活性，以及由多种细胞包括Th2细胞产生的IL-6活性有关。
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嗜酸性粒细胞和上皮细胞表达的IL-11可引起上皮下纤维化，胶原沉积，成纤维母细胞、肌纤维母细胞的聚积，它可抑制急性嗜酸性粒细胞反应和Th2基因表达，提示可能代表气道愈合分子。
总之，这些发现都提示了Th2细胞因子直接或间接影响哮喘的气道重构。表现为气道出现平滑肌数量增加，腺体增生，黏液分泌增加。动物试验表明白三烯受体拮抗剂可抑制IL-4、IL-13的生成，减少杯状细胞的增生和黏液过度分泌，减少基底膜下胶元和其细胞外基质蛋白沉积。近年来Henderson等在卵蛋白腹腔致敏的小鼠中，给于白三烯受体拮抗剂Montelukast(顺尔宁)可显著减少EOS的浸润，粘液填塞，平滑肌增生和表皮下纤维化，并观察到还可抑制气道巨嗜细胞的Charcot-Leyden结晶形成，以及肺组织的IL4和IL-13 Mrnad1表达，表明炎症介质半胱氨酰白三烯在伴有纤维化的慢性过敏性气道炎症的发病机制中也起着重要作用。而白三烯受体拮抗剂对动物模型中过敏原诱致的反映气道重建的炎症反应和纤维化有显著的抗炎作用，提示可用于哮喘的长期处理。
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最后，细胞和树突状细胞产生的巨嗜细胞衍生趋化因子(MDC)和在这些细胞上的CCR4受体相互作用，以及IL-4和IL-13刺激树突状细胞产生的MDC，又促使炎症的循环放大。
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责任编辑：王薇, 百拇医药(黄绍光)