非甾体消炎药面临的挑战和临床新进展
NSAIDs的发展和面临的挑战
非甾体消炎药(NSAIDs)是具有消炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于骨科和其他领域。从阿司匹林(乙酰水杨酸)作为第一种抗炎药物在1899年上市至今，消炎镇痛药物的种类不断增加，目前上市的品种不下几十种。
1971年，Vane等人发现阿司匹林及其同类药物能抑制前列腺素的合成。现在我们知道环氧化酶(COX)是阿司匹林和其他NSAIDs作用的靶部位，COX阻止花生四烯酸转变为前列腺素。由于前列腺素既是引起炎症、疼痛和发热的介质，又有保护胃粘膜的生理功能，因此，抑制前列腺素合成的NSAIDs在消炎镇痛的同时又会引起消化道的不良反应。在服用传统NSAIDs的病人中，超过50%会出现消化不良[1]，骨关节炎患者中，15-30%会发生溃疡[2]。每1200个服用NSAIDs的患者中就有1名死于胃十二指肠的并发症[1]。据统计，1997年美国因服用NSAIDs发生胃肠道不良反应而死亡的人数在各类疾病死亡人数的排名中居第3位[1]。
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1992年，COX-1和COX-2这两种异构体被鉴定出来，后来发现，NSAIDs的镇痛和消炎作用源于对COX-2的抑制，而它对COX-1的抑制则引发消化道的不良反应和抗血小板聚集等不良反应。根据这个理论研制的COX-2特异性抑制剂-塞来昔布(西乐葆)和罗非昔布(万络)在1999年正式上市。COX-2特异性抑制剂解决了NSAIDs胃肠道不良反应这一临床难题。VIGOR研究是一个对罗非昔布与萘普生的胃肠道安全性进行比较的双盲研究，共入组8000多例病人，结果显示罗非昔布组胃肠穿孔、出血、症状性溃疡的发生率比萘普生组降低50%以上。
美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南[4]
随着昔布类药物的上市及临床应用的增多，显示出它在胃肠道安全性方面比传统NSAIDs有较明显的优势。美国疼痛协会在其2001年3月的年会上，对原来的关节炎疼痛的治疗指南做了修改：
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1. 关节炎治疗前，首先应该进行全面的疼痛和功能检查。
2. 轻度疼痛，没有或仅有轻微炎症，药物选择扑热息痛，它的副作用较轻，无须处方，价格也比较低。
3. 对于骨关节炎和风湿性关节炎引起的中、重度疼痛，药物治疗首选昔布类药物，包括万络和塞来昔布。它们具有镇痛强效而胃肠道不良反应较轻的特点。只有在病人对扑热息痛和昔布类药物无效，且排除非选择性消炎镇痛药物相关胃肠道危险因素的情况下，才可考虑使用非选择性消炎镇痛药。考虑到COX-2抑制剂的医疗费用较高，有些病人可用非选择性消炎镇痛药物合并缓和胃肠道不适的药物治疗。
4. 重度疼痛，对COX-2抑制剂和非选择性消炎镇痛药物无效时，可考虑选用阿片类镇痛药物，如吗啡和可待因。
5. 如果药物治疗无效而且疼痛严重、影响关节活动功能，只要没有医学禁忌症，关节炎患者，包括肥胖和老年人都需要外科治疗，手术通常建议在关节发生严重变形及肌肉萎缩之前进行。
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昔布类药物解除急性疼痛
以往，有关NSAIDs临床应用的研究都集中在治疗骨关节炎及类风湿性关节炎方面。现在，随着昔布类药物在临床上日益广泛的应用，有关它缓解急性疼痛的研究也越来越多。研究显示，术前使用罗非昔布不仅能降低手术疼痛的程度，而且能减少术后阿片类药物的使用量；而在术后牙痛的模型中，更显示罗非昔布在起效速度、镇痛强度及镇痛持续时间方面的特点。
1. 术前预防性使用罗非昔布(万络)
尽管微创技术的问世和应用使术后疼痛有所减轻，但阿片类药物仍是中、重度术后疼痛首选的传统镇痛药物。不过，这类药物存在呼吸抑制、恶心呕吐、尿储留等不良反应。联合应用NSAIDs可降低术后阿片类药物的使用量，也改善镇痛的质量。但NSAIDs对胃肠道的损伤、抑制血小板聚集而导致的术中出血量增加又限制了它在围手术期的应用。由于昔布类药物仅特异性地抑制COX-2，不影响血小板功能、又降低胃肠道不良反应，使其在围手术期的应用露出一线曙光。
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一项双盲研究入组了60名行脊柱融合术的病人[5]，分别于术前1小时服用安慰剂(n=20人)、罗非昔布50mg单剂(n=20人)、塞来昔布单剂200mg(n=20人)。术后病人均通过PCA泵使用吗啡，于术后第4、8、12、16、20、24这6个时间段评估吗啡使用量及疼痛强度。与安慰剂相比，罗非昔布组在6个点上术后吗啡的使用量均明显降低，而塞来昔布在第4、第8小时这2个点上明显降低；罗非昔布组在6个点中的5个，吗啡使用量明显低于塞来昔布组；其24小时内吗啡的总使用量(比安慰剂组低39%)也与塞来昔布组(比安慰剂组低3.8%)有明显差异。在术后第12及第16小时，罗非昔布组的疼痛评分低于塞来昔布组(P<0.01)。两个治疗组术中的出血量与安慰剂组比较无显著差异。该研究结论认为，虽然罗非昔布和塞来昔布在降低术后吗啡用量和减轻术后疼痛方面都有一定效果，但罗非昔布的效果更强、持续时间更长，可推荐作为疼痛管理中的术前用药。
另一项双盲研究比较了罗非昔布与安慰剂在腰椎间盘手术中的镇痛效果[6]。患者在手术前一天的晚上及术前30分钟分别服用安慰剂(n=30)和罗非昔布(n=31),观察术后在麻醉监护室内的吗啡用量和疼痛强度。结果显示罗非昔布组的患者术后吗啡用量显著降低，疼痛评分超过7分的患者也显著少于安慰剂组。
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最近，又有学者对耳鼻喉手术及大型腹部手术前使用罗非昔布的效果进行了研究。在鼻中隔和鼻窦手术前使用罗非昔布单剂50mg，在术中和服药后24小时的镇痛效果均十分显著(与安慰剂比较，P<0.001),并能显著减少术中芬太尼的用量和术后双氯酚酸的使用量，使术后补救镇痛药使用的中位时间推迟了2倍以上(19.4小时对7.7小时，P<0.001)。而在大型腹部手术中，与安慰剂组相比较，罗非昔布25mg组和50mg组在术后12小时内吗啡的用量分别减少了约1/3和40%以上。
2. 拔牙术后用罗非昔布镇痛
病人如拔除2颗以上第三磨牙，而且至少一个部分埋藏在下颌骨中，那么拔牙所造成的组织损伤不仅引起疼痛而且有炎症，其术后疼痛程度达中、重度。选择这些患者做拔牙手术后的镇痛研究，可以从镇痛起效时间、最大镇痛效应、镇痛效果持续时间及总体镇痛效果等方面更量化地评估一个镇痛药物的疗效。
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最近的一个研究对安慰剂、双氯酚酸钠肠溶片50mg3剂(每8小时1次)和罗非昔布单剂50mg在拔牙术后镇痛的效果进行了比较7。结果显示，罗非昔布的镇痛起效时间为用药后平均31分钟，显著快于双氯酚酸肠溶片组(中位时间>4小时)和安慰剂组(中位时间>4小时)；最大镇痛效果(5分分级标尺，0=无缓解，4=完全缓解)显著优于双氯酚酸钠肠溶片组(3.2：1.5)；镇痛时间可持续24小时，显著长于双氯酚酸钠肠溶片组(1小时37分钟)和安慰剂组(1小时37分钟)。罗非昔布单剂治疗组24小时的总体镇痛效果(用TOPAR24来评价，范围0～96)显著优于双氯酚酸钠肠溶片50毫克三次治疗组(64.1：25.1)和安慰剂组(64.1：19.2)。
另一项罗非昔布与塞来昔布治疗术后牙痛的比较研究8显示罗非昔布有更好的疗效。罗非昔布单剂50mg比塞来昔布单剂400mg及200mg的起效更快(36分钟比54分钟比72分钟)，最大镇痛效应更强(2.8比2.6比2.1，范围0-4)，持续时间也更长(15.9 小时比10.6小时比6.8小时)。还有一项治疗术后牙痛的研究显示，罗非昔布的起效时间仅为27分钟[9] 。
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NSAIDs临床应用的发展
前列腺素存在于组织、器官内，对很多疾病的发生都有一定的作用。如偏头痛就与TXA2(血栓素，PGH2为其前体)和PGI2的平衡有关，阿尔茨海默病也与神经细胞的炎症有关。由于NSAIDs主要通过抑制COX-2(环氧化酶-2)而减少前列腺素的生成，因此在不同领域有着较广泛的应用前景，但以往的研究不很多。目前，昔布类药物在不同治疗领域里的研究日益广泛。
1. 骨科疼痛
大多数NSAIDs在适应症中往往只注明骨关节炎和类风湿性关节炎，而实际上NSAIDs由于有镇痛作用，被广泛地用于治疗有疼痛症状的骨科疾患，如强直性脊柱炎、痛风、创伤痛、腰背痛等。两项慢性腰背痛(CLBP)的安慰剂对照研究证实，罗非昔布25mg/天有显著疗效。共有690例慢性腰背痛的病人参与了此项研究，特殊原因继发的CLBP不属于本研究范围。在两组研究的第一周内，均观察到罗非昔布治疗的早期疗效，并在主要终点-腰背痛强度量表(LBPIS)有显著改善，与安慰剂组相比，罗非昔布组的LBPIS每天可以净下降15分左右(P<0.001)。在研究剩下的时间内仍能保持背部疼痛早期改善的疗效。罗非昔布的耐受性良好，不良事件的发生率与安慰剂类似。研究提示，罗非昔布可能是治疗慢性腰背痛的又一选择。
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2. 偏头痛
偏头痛是一种周期性发作的中度或重度头痛，多为单侧、跳痛，在世界各地均为常见病。在今年4月美国神经学会年会上发表的最新研究数据显示，服用罗非昔布25毫克或50毫克，2小时内可使病人因偏头痛而引起的急性疼痛得到显著缓解,功能得到改善。罗非昔布对24小时持续头痛的病人，缓解症状的能力也比安慰剂更加显著(P<0.001)，患者的生活质量也得到改善。
3. 癌症
大量的流行病学研究显示，常规服用阿司匹林或其他NSAID类药物可使发生结肠直肠癌的危险性降低40-50%。COX异构体被发现后，科学家又发现在人类结肠直肠腺瘤和腺癌中COX-2信息RNA的表达及蛋白有所上升，提出了对COX-2的选择性抑制能减缓结肠直肠癌的发展的假说。已发表的昔布类药物的动物实验报告显示，该类药物具有不仅可以用于预防、而且可以用于治疗结肠直肠的前景10。较大样本的人体试验也在进行当中。基础研究还显示，COX-2在前列腺、肠、肝、胰、肺、乳房等的癌症中都有过度表达，只是程度不同而已。
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参考文献
1. Wolfe M et al., N Engl J Med 1999; 340(24):1888-1899
2. Laine L et al. Gastroenterology1999;117(4):776-783
3. Tramer MR et al., Pain 2000;85:169-182)
4. "Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis", American Pain Society,Mar.2002
5. Reuben SS et al., Anesth Analg 2000;91:1221-1225
, 百拇医药
6. Bekker A et al., Neurosurgery 2002; 50(5):1053-1058
7. Chang DJ et al.,Clin Ther 2002;24(4):490-503
8. Malmstrom KM et al., Clin Ther 2002; 24(10):1549-1560
9. Chang DJ et al., Poster presentation at the American Pain Society,Mar.31,2002.Baltimore, Maryland, USA
10. Yao Min et at., Cancer Research, Feb 2003: 1-7
责任编辑：王薇, 百拇医药
非甾体消炎药(NSAIDs)是具有消炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于骨科和其他领域。从阿司匹林(乙酰水杨酸)作为第一种抗炎药物在1899年上市至今，消炎镇痛药物的种类不断增加，目前上市的品种不下几十种。
1971年，Vane等人发现阿司匹林及其同类药物能抑制前列腺素的合成。现在我们知道环氧化酶(COX)是阿司匹林和其他NSAIDs作用的靶部位，COX阻止花生四烯酸转变为前列腺素。由于前列腺素既是引起炎症、疼痛和发热的介质，又有保护胃粘膜的生理功能，因此，抑制前列腺素合成的NSAIDs在消炎镇痛的同时又会引起消化道的不良反应。在服用传统NSAIDs的病人中，超过50%会出现消化不良[1]，骨关节炎患者中，15-30%会发生溃疡[2]。每1200个服用NSAIDs的患者中就有1名死于胃十二指肠的并发症[1]。据统计，1997年美国因服用NSAIDs发生胃肠道不良反应而死亡的人数在各类疾病死亡人数的排名中居第3位[1]。
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1992年，COX-1和COX-2这两种异构体被鉴定出来，后来发现，NSAIDs的镇痛和消炎作用源于对COX-2的抑制，而它对COX-1的抑制则引发消化道的不良反应和抗血小板聚集等不良反应。根据这个理论研制的COX-2特异性抑制剂-塞来昔布(西乐葆)和罗非昔布(万络)在1999年正式上市。COX-2特异性抑制剂解决了NSAIDs胃肠道不良反应这一临床难题。VIGOR研究是一个对罗非昔布与萘普生的胃肠道安全性进行比较的双盲研究，共入组8000多例病人，结果显示罗非昔布组胃肠穿孔、出血、症状性溃疡的发生率比萘普生组降低50%以上。
美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南[4]
随着昔布类药物的上市及临床应用的增多，显示出它在胃肠道安全性方面比传统NSAIDs有较明显的优势。美国疼痛协会在其2001年3月的年会上，对原来的关节炎疼痛的治疗指南做了修改：
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1. 关节炎治疗前，首先应该进行全面的疼痛和功能检查。
2. 轻度疼痛，没有或仅有轻微炎症，药物选择扑热息痛，它的副作用较轻，无须处方，价格也比较低。
3. 对于骨关节炎和风湿性关节炎引起的中、重度疼痛，药物治疗首选昔布类药物，包括万络和塞来昔布。它们具有镇痛强效而胃肠道不良反应较轻的特点。只有在病人对扑热息痛和昔布类药物无效，且排除非选择性消炎镇痛药物相关胃肠道危险因素的情况下，才可考虑使用非选择性消炎镇痛药。考虑到COX-2抑制剂的医疗费用较高，有些病人可用非选择性消炎镇痛药物合并缓和胃肠道不适的药物治疗。
4. 重度疼痛，对COX-2抑制剂和非选择性消炎镇痛药物无效时，可考虑选用阿片类镇痛药物，如吗啡和可待因。
5. 如果药物治疗无效而且疼痛严重、影响关节活动功能，只要没有医学禁忌症，关节炎患者，包括肥胖和老年人都需要外科治疗，手术通常建议在关节发生严重变形及肌肉萎缩之前进行。
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昔布类药物解除急性疼痛
以往，有关NSAIDs临床应用的研究都集中在治疗骨关节炎及类风湿性关节炎方面。现在，随着昔布类药物在临床上日益广泛的应用，有关它缓解急性疼痛的研究也越来越多。研究显示，术前使用罗非昔布不仅能降低手术疼痛的程度，而且能减少术后阿片类药物的使用量；而在术后牙痛的模型中，更显示罗非昔布在起效速度、镇痛强度及镇痛持续时间方面的特点。
1. 术前预防性使用罗非昔布(万络)
尽管微创技术的问世和应用使术后疼痛有所减轻，但阿片类药物仍是中、重度术后疼痛首选的传统镇痛药物。不过，这类药物存在呼吸抑制、恶心呕吐、尿储留等不良反应。联合应用NSAIDs可降低术后阿片类药物的使用量，也改善镇痛的质量。但NSAIDs对胃肠道的损伤、抑制血小板聚集而导致的术中出血量增加又限制了它在围手术期的应用。由于昔布类药物仅特异性地抑制COX-2，不影响血小板功能、又降低胃肠道不良反应，使其在围手术期的应用露出一线曙光。
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一项双盲研究入组了60名行脊柱融合术的病人[5]，分别于术前1小时服用安慰剂(n=20人)、罗非昔布50mg单剂(n=20人)、塞来昔布单剂200mg(n=20人)。术后病人均通过PCA泵使用吗啡，于术后第4、8、12、16、20、24这6个时间段评估吗啡使用量及疼痛强度。与安慰剂相比，罗非昔布组在6个点上术后吗啡的使用量均明显降低，而塞来昔布在第4、第8小时这2个点上明显降低；罗非昔布组在6个点中的5个，吗啡使用量明显低于塞来昔布组；其24小时内吗啡的总使用量(比安慰剂组低39%)也与塞来昔布组(比安慰剂组低3.8%)有明显差异。在术后第12及第16小时，罗非昔布组的疼痛评分低于塞来昔布组(P<0.01)。两个治疗组术中的出血量与安慰剂组比较无显著差异。该研究结论认为，虽然罗非昔布和塞来昔布在降低术后吗啡用量和减轻术后疼痛方面都有一定效果，但罗非昔布的效果更强、持续时间更长，可推荐作为疼痛管理中的术前用药。
另一项双盲研究比较了罗非昔布与安慰剂在腰椎间盘手术中的镇痛效果[6]。患者在手术前一天的晚上及术前30分钟分别服用安慰剂(n=30)和罗非昔布(n=31),观察术后在麻醉监护室内的吗啡用量和疼痛强度。结果显示罗非昔布组的患者术后吗啡用量显著降低，疼痛评分超过7分的患者也显著少于安慰剂组。
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最近，又有学者对耳鼻喉手术及大型腹部手术前使用罗非昔布的效果进行了研究。在鼻中隔和鼻窦手术前使用罗非昔布单剂50mg，在术中和服药后24小时的镇痛效果均十分显著(与安慰剂比较，P<0.001),并能显著减少术中芬太尼的用量和术后双氯酚酸的使用量，使术后补救镇痛药使用的中位时间推迟了2倍以上(19.4小时对7.7小时，P<0.001)。而在大型腹部手术中，与安慰剂组相比较，罗非昔布25mg组和50mg组在术后12小时内吗啡的用量分别减少了约1/3和40%以上。
2. 拔牙术后用罗非昔布镇痛
病人如拔除2颗以上第三磨牙，而且至少一个部分埋藏在下颌骨中，那么拔牙所造成的组织损伤不仅引起疼痛而且有炎症，其术后疼痛程度达中、重度。选择这些患者做拔牙手术后的镇痛研究，可以从镇痛起效时间、最大镇痛效应、镇痛效果持续时间及总体镇痛效果等方面更量化地评估一个镇痛药物的疗效。
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最近的一个研究对安慰剂、双氯酚酸钠肠溶片50mg3剂(每8小时1次)和罗非昔布单剂50mg在拔牙术后镇痛的效果进行了比较7。结果显示，罗非昔布的镇痛起效时间为用药后平均31分钟，显著快于双氯酚酸肠溶片组(中位时间>4小时)和安慰剂组(中位时间>4小时)；最大镇痛效果(5分分级标尺，0=无缓解，4=完全缓解)显著优于双氯酚酸钠肠溶片组(3.2：1.5)；镇痛时间可持续24小时，显著长于双氯酚酸钠肠溶片组(1小时37分钟)和安慰剂组(1小时37分钟)。罗非昔布单剂治疗组24小时的总体镇痛效果(用TOPAR24来评价，范围0～96)显著优于双氯酚酸钠肠溶片50毫克三次治疗组(64.1：25.1)和安慰剂组(64.1：19.2)。
另一项罗非昔布与塞来昔布治疗术后牙痛的比较研究8显示罗非昔布有更好的疗效。罗非昔布单剂50mg比塞来昔布单剂400mg及200mg的起效更快(36分钟比54分钟比72分钟)，最大镇痛效应更强(2.8比2.6比2.1，范围0-4)，持续时间也更长(15.9 小时比10.6小时比6.8小时)。还有一项治疗术后牙痛的研究显示，罗非昔布的起效时间仅为27分钟[9] 。
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NSAIDs临床应用的发展
前列腺素存在于组织、器官内，对很多疾病的发生都有一定的作用。如偏头痛就与TXA2(血栓素，PGH2为其前体)和PGI2的平衡有关，阿尔茨海默病也与神经细胞的炎症有关。由于NSAIDs主要通过抑制COX-2(环氧化酶-2)而减少前列腺素的生成，因此在不同领域有着较广泛的应用前景，但以往的研究不很多。目前，昔布类药物在不同治疗领域里的研究日益广泛。
1. 骨科疼痛
大多数NSAIDs在适应症中往往只注明骨关节炎和类风湿性关节炎，而实际上NSAIDs由于有镇痛作用，被广泛地用于治疗有疼痛症状的骨科疾患，如强直性脊柱炎、痛风、创伤痛、腰背痛等。两项慢性腰背痛(CLBP)的安慰剂对照研究证实，罗非昔布25mg/天有显著疗效。共有690例慢性腰背痛的病人参与了此项研究，特殊原因继发的CLBP不属于本研究范围。在两组研究的第一周内，均观察到罗非昔布治疗的早期疗效，并在主要终点-腰背痛强度量表(LBPIS)有显著改善，与安慰剂组相比，罗非昔布组的LBPIS每天可以净下降15分左右(P<0.001)。在研究剩下的时间内仍能保持背部疼痛早期改善的疗效。罗非昔布的耐受性良好，不良事件的发生率与安慰剂类似。研究提示，罗非昔布可能是治疗慢性腰背痛的又一选择。
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2. 偏头痛
偏头痛是一种周期性发作的中度或重度头痛，多为单侧、跳痛，在世界各地均为常见病。在今年4月美国神经学会年会上发表的最新研究数据显示，服用罗非昔布25毫克或50毫克，2小时内可使病人因偏头痛而引起的急性疼痛得到显著缓解,功能得到改善。罗非昔布对24小时持续头痛的病人，缓解症状的能力也比安慰剂更加显著(P<0.001)，患者的生活质量也得到改善。
3. 癌症
大量的流行病学研究显示，常规服用阿司匹林或其他NSAID类药物可使发生结肠直肠癌的危险性降低40-50%。COX异构体被发现后，科学家又发现在人类结肠直肠腺瘤和腺癌中COX-2信息RNA的表达及蛋白有所上升，提出了对COX-2的选择性抑制能减缓结肠直肠癌的发展的假说。已发表的昔布类药物的动物实验报告显示，该类药物具有不仅可以用于预防、而且可以用于治疗结肠直肠的前景10。较大样本的人体试验也在进行当中。基础研究还显示，COX-2在前列腺、肠、肝、胰、肺、乳房等的癌症中都有过度表达，只是程度不同而已。
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参考文献
1. Wolfe M et al., N Engl J Med 1999; 340(24):1888-1899
2. Laine L et al. Gastroenterology1999;117(4):776-783
3. Tramer MR et al., Pain 2000;85:169-182)
4. "Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis", American Pain Society,Mar.2002
5. Reuben SS et al., Anesth Analg 2000;91:1221-1225
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6. Bekker A et al., Neurosurgery 2002; 50(5):1053-1058
7. Chang DJ et al.,Clin Ther 2002;24(4):490-503
8. Malmstrom KM et al., Clin Ther 2002; 24(10):1549-1560
9. Chang DJ et al., Poster presentation at the American Pain Society,Mar.31,2002.Baltimore, Maryland, USA
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