病毒性肝炎的抗病毒治疗
我国是病毒性肝炎高发地区，甲、乙、丙、丁、戊五型病毒性肝炎均有发生和流行。以乙型肝炎病毒(HBV)感染为例，根据血清流行病学调查，HBsAg携带率达9.75%，推算约1亿2千万人。其中约25%为慢性肝炎。部分病人可演变为肝硬化和肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿，90%以上受染婴儿成为慢性HBsAg携带者，影响下一代的健康成长，危害极大。
五型病毒性肝炎中，甲型和戊型肝炎表现为急性肝炎，病程自限，采用可以自愈的治疗方法。其它慢性肝炎目前采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗方法。但是抗病毒治疗是病毒性肝炎综合治疗中主要治疗措施。因为有的肝炎病毒如丙型和丁型肝炎病毒可以直接致肝细胞病变。有的肝炎病毒如HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答引起免疫病理，造成肝细胞的免疫损伤。因此，肝炎病毒可能直接或间接引起肝炎病变。我们在临床工作中亦可以观察到，慢性病毒性肝炎病人经治疗后仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而肝炎病毒并未消除，此类病人容易复发而且不能阻止病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除肝炎病毒的治疗，是根本的治疗措施。抗病毒治疗主要用于治疗慢性病毒性肝炎。抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。
, 百拇医药
一、干扰素(Interferons)
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性，是目前国内、国外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。用于病毒性肝炎治疗的主要是α-干扰素。亦可用β-干扰素。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA的表达。使免疫活性细胞如TC细胞易于识别损伤肝炎病毒感染的细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、TC细胞、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性。可以杀伤肝炎病毒感染细胞，使病毒得以清除。
干扰素目前主要用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
1、干扰素治疗慢性乙型肝炎
, 百拇医药
α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。治疗结束后(近期)疗效，使HBV DNA及HBsAg阴转率为30～50%。而停药后1年(远期)疗效约为20～50%。HBsAg阴转率较低，一般在10%以下，因此，α-干扰素治疗慢性乙型肝炎，可能只是抑制HBV复制，而不是清除病毒。女性病人、肝脏病变活动明显者(ALT明显升高，肝炎病变明显者)疗效好；血清HBV DNA水平高、母婴传播者、前C区变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，疗效差。
2、干扰素治疗丙型肝炎
干扰治疗急性丙型肝炎疗效较好，治疗结束后可使70～90%病人ALT复常及HCV RNA阴转，减少病变慢性化。因此，目前多主张在急性丙型肝炎早期应用干扰素治疗。干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效，根据多数报道，ALT复常率约为50%，HCV RNA阴转率约为30%左右。停药后1年内复发率极高，约为50%。因此，α-干扰素治疗慢性丙肝的持久完全应答率(停药半年后血清ALT复常和血清HCVRNA阴转)仅15～25%。年龄>40岁、血清HCV RNA水平高、HCV亚型为Ia型和Ib型病人、合并肝硬变者，α-干扰素治疗剂量<300万IU/次、疗程<6个月者疗效较差。治疗早期(2～4周)出现完全应答者疗效好。
, 百拇医药
近年来，有口含干扰素(肝灵素Immulin)和组合干扰素(Conesensus interferon，CIFN)二种新的干扰素制剂应用于临床。
肝灵素是一种新的口含干扰素制剂。口含后通过口腔粘膜的干扰素受体产生抗病毒和免疫调节作用。已用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。初步应用似有一定的疗效。但尚须进一步临床验证。剂量为200IU，每日一次，口含，疗程为6个月。
组合干扰素为11个α-干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法重组而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。临床治疗结果证明，CIFN 15μg组的疗效优于干扰素α-2a。而9 μg组疗效与干扰素α-2a组相似。
二、核苷类似物(nucleoside analongs)
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性。并可与dNTP竞争性掺入DNA链，使DNA链合成终止，病毒的复制受到抑制从而发挥抗病毒作用。用于治疗病毒性肝炎的核苷类似物，主要有以下几种：
, 百拇医药
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside，Ara-A)和单磷酸阿糖腺苷(Are-Amp)
Ara-A除可抑DNA多聚酶活性外，尚可掺入DNA链，抑制DNA链的合成及延长。因而可以抑制DNA病毒的复制。此药用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBV VNA的阴转率为30～40%。根据国内研究，其与胸腺肽乙肝疫苗合用，可以提高疗效。
Ara-A的水溶性低，只能衡释后供静脉滴注。而Ara- Amp的水溶性高。较Ara-A大400倍，除供静脉滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-A已淘汰不用，而用Ara-Amp治疗。剂量为10，肌注5天后，减为5，疗程为28天，可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良后应。亦可引起白细胞及血小板降低，最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生，但须注意观察。
2、无环鸟苷(acyclovir)
, http://www.100md.com
国外报道应用无环鸟苷治疗慢性乙型肝炎，对抑制HBV复制的效果较弱。Hengarty等用无鸟苷治疗15例慢性乙型肝炎病人。剂量为45mg/Kg.d，静脉滴注，疗程为28天。随访12个月。HBV DNA及HbeAg阴转率分别为16.7%和33.3%。对照组分别为0%和13.3%。国内熊开均等报道用无环鸟苷片5 mg/Kg.d，静脉滴注，疗程为30～60天，治疗33例慢性乙型肝炎病人。治疗结束后，HBeAg和HBV VNA阴转率为18.2%和13.3%。对照组均未阴转。但治疗结束后6个月及1年，HBeAg和HBV DNA阴转率分别上升为55%和36.7%及57.6%和43.3%。对照组分别为0%和16.7%及18.2%和20%。上述结果提示无环鸟苷对抑制HBV复制有一定效果，但起效较慢，至治疗后6个月～1年，才有较明显的抗病毒作用。有人报道无环鸟苷合用干扰素可以提高疗效。药物不良反应有静脉炎、轻度头晕、尿素氮和肌酐升高等。
3、病毒唑(三氮唑核苷，ribavirin，Virazole)
, http://www.100md.com
病毒唑是鸟嘌呤核苷类抗病毒药。它的抗病毒作用是通过抑制肌苷梭-5-磷酸脱氢酶的活性，阻止肌苷酸变成鸟苷酸，抑制核苷酸的合成，是一种广谱抗病毒药。
病毒唑对慢性乙型肝炎的治疗效果较差。Fried等用病毒唑800～1200mg/d治疗18例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人，疗程24周，停药后随访24周。HBV DNA阴转率仅111%。ALT在治疗过程虽有下降，但停药后又恢复至治疗前水平。
病毒唑治疗慢性丙型肝炎，多数报道我们的观察认为，应用病毒唑600～800mg/d，肌注或静滴。800～1200mg/d，口服。疗程3～6个月，在治疗后可有ALT下降及复常。HCV RNA亦有部分病人阴转。但停药后ALT重新升高，HVC RNA转阳而出现复发。目前多认为病毒唑合用干扰素可提高疗效。较单用干扰素或病毒唑为优。根据美国及欧洲多中心随机双盲对照试验共1700余例，结果显示，干扰素α-2b与病毒唑联合治疗组，对初治的慢性丙肝病人的持久应答率较单用干扰素α-2b组高2～3倍，对干扰素治疗复发的慢性丙肝病人的持久应答率，联合治疗组较单用干扰素α-2b高9～10倍。但对干扰率治疗无反应的慢性丙肝病人，疗效提高不明显，仅提高10～20%。因此，干扰素α联合病毒唑治疗可以明显提高初治及复发的慢性丙肝病人的疗效，尤以复发病人更为明显。干扰素α剂量为300万u，皮下注射，每周三次。病毒唑为1000～1200mg/d，疗程6～12个月。病毒唑不良反应，可出现可逆性溶血性贫血，有血色素降低及血清间接胆红素升高，停药后即可恢复。此外部分病人有食欲减退、恶心及胃部不适等胃肠道症状，并可使血中尿酸升高。动物实验证明，可使胎生动物致畸，因而孕妇禁用。育龄妇女用药期间应避免使用。
, 百拇医药
4、拉咪呋啶(Lamivudine)，二脱氧硫代胞苷，3TC
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS，鸡尾酒疗法的一种配套药，以后发现对HBV和HIV混合感染病人有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(D HBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究，在世界范围内已有5000多例进行了1期、2期和3期的临床试验，其中例数最多，用药时间最长的是我国大陆429例及香港、台湾新加坡等地区358例，服药已达4年。
临床试验结果显示：口服Lamivudine 100mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%以上。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。HBsAg阴转率为12～7%，血清HBV DNA阴转和HBsAg(-)，抗HBsAg(+)的血清转换率[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]为5～16%，此类病人治疗1年时肝活检复查肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。病变改善率可达50～70%。但停药后，大多数病人出现复发，血清HBV DNA和ALT又出现异常。但药物的不良反应很少，因此，可进行长期治疗，临床研究发现，Lamivudine疗程长，治疗前血清ALT升高的病人治疗后，拉咪呋啶HBeAg血清转换明显升高。
, http://www.100md.com
长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶基因区出现YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)的变YMDD变异共分两型，1型YMDD变异为HBV多聚酶。C区第522个密码子YMDD中的蛋氨酸被异亮氨酸被蛋氨酸取代，出现L582M变异，亦见于应用Famciclovir治疗时，因此，拉咪呋啶治疗出现此变异时Famciclovir有交叉耐药。
YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平较治疗前的病毒水平低，但停止治疗后，野生株可迅速复制重新替代变异株。
当发生YMDD变异时，病人病情可以复发，出现血清HBV DNA阳转和ALT升高，但多数病人继续用Lamivudine治疗仍有疗效。肝组织象亦有改善。因此Lamivudine治疗后发生HBV变异的病人，仍可继续治疗，但如出现明显恶心、呕吐、食欲不振等肝炎症状或黄疸血浆血管低于35g/L、PTA<60%等明显肝功能恶化时，则应停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治疗。
, 百拇医药
Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾、肝等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
5、泛昔洛维(Famciclovir)
Famciclovir是一种新合成的核苷类似物，是无环鸟苷的衍生物。为潘昔洛维(Panciclovir)前体，可以口服用，在细胞中可以迅速形成潘昔洛维三磷酸盐，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。该药在治疗时可迅速抑制HBV DNA复制，降低血清HBV DNA水平。担抗HBV作用较拉咪呋啶差，HBsAg的阴转率亦较低，停药后亦可复发。长期应用亦可产生HBV DNA多聚酶区的多点变异而致耐药。发生M528L变异时，可与拉咪呋啶交叉耐药。该药无明显不良反应，可长期服用。
三、病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题
, http://www.100md.com
病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面：
1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制。抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果，同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等细胞内复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成为复发的重要原因。
2、肝炎病毒如HBV、HCV等易发生变异，变异病毒常对抗病毒药产生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，HCVIa和Ib毒株感染均对干扰素治疗效果差。
3、HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。
4、HBV DNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，cccDNA半衰期很长而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccNDA。一旦停药后，cccNDA可以作为HBV复制模板，使HBV重新复制，成为复发的重要原因。
5、慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒药治疗效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新药时，应注意以上存在的问题。
对今后抗肝炎病毒治疗的展望，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药；针对不同的抗肝炎病毒的靶位和机制进行药物的联合治疗，如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等；抗病毒药导向治疗；基因疫苗的研制；基因治疗等均是今后抗肝炎病毒治疗研究的重要课题。通过科研的进展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治疗提高到一个新的水平，逐步解决这种危害人民健康极大的疾病。
责任编辑：王薇, 百拇医药
五型病毒性肝炎中，甲型和戊型肝炎表现为急性肝炎，病程自限，采用可以自愈的治疗方法。其它慢性肝炎目前采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗方法。但是抗病毒治疗是病毒性肝炎综合治疗中主要治疗措施。因为有的肝炎病毒如丙型和丁型肝炎病毒可以直接致肝细胞病变。有的肝炎病毒如HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答引起免疫病理，造成肝细胞的免疫损伤。因此，肝炎病毒可能直接或间接引起肝炎病变。我们在临床工作中亦可以观察到，慢性病毒性肝炎病人经治疗后仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而肝炎病毒并未消除，此类病人容易复发而且不能阻止病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除肝炎病毒的治疗，是根本的治疗措施。抗病毒治疗主要用于治疗慢性病毒性肝炎。抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。
, 百拇医药
一、干扰素(Interferons)
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性，是目前国内、国外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。用于病毒性肝炎治疗的主要是α-干扰素。亦可用β-干扰素。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA的表达。使免疫活性细胞如TC细胞易于识别损伤肝炎病毒感染的细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、TC细胞、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性。可以杀伤肝炎病毒感染细胞，使病毒得以清除。
干扰素目前主要用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
1、干扰素治疗慢性乙型肝炎
, 百拇医药
α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。治疗结束后(近期)疗效，使HBV DNA及HBsAg阴转率为30～50%。而停药后1年(远期)疗效约为20～50%。HBsAg阴转率较低，一般在10%以下，因此，α-干扰素治疗慢性乙型肝炎，可能只是抑制HBV复制，而不是清除病毒。女性病人、肝脏病变活动明显者(ALT明显升高，肝炎病变明显者)疗效好；血清HBV DNA水平高、母婴传播者、前C区变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，疗效差。
2、干扰素治疗丙型肝炎
干扰治疗急性丙型肝炎疗效较好，治疗结束后可使70～90%病人ALT复常及HCV RNA阴转，减少病变慢性化。因此，目前多主张在急性丙型肝炎早期应用干扰素治疗。干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效，根据多数报道，ALT复常率约为50%，HCV RNA阴转率约为30%左右。停药后1年内复发率极高，约为50%。因此，α-干扰素治疗慢性丙肝的持久完全应答率(停药半年后血清ALT复常和血清HCVRNA阴转)仅15～25%。年龄>40岁、血清HCV RNA水平高、HCV亚型为Ia型和Ib型病人、合并肝硬变者，α-干扰素治疗剂量<300万IU/次、疗程<6个月者疗效较差。治疗早期(2～4周)出现完全应答者疗效好。
, 百拇医药
近年来，有口含干扰素(肝灵素Immulin)和组合干扰素(Conesensus interferon，CIFN)二种新的干扰素制剂应用于临床。
肝灵素是一种新的口含干扰素制剂。口含后通过口腔粘膜的干扰素受体产生抗病毒和免疫调节作用。已用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。初步应用似有一定的疗效。但尚须进一步临床验证。剂量为200IU，每日一次，口含，疗程为6个月。
组合干扰素为11个α-干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法重组而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。临床治疗结果证明，CIFN 15μg组的疗效优于干扰素α-2a。而9 μg组疗效与干扰素α-2a组相似。
二、核苷类似物(nucleoside analongs)
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性。并可与dNTP竞争性掺入DNA链，使DNA链合成终止，病毒的复制受到抑制从而发挥抗病毒作用。用于治疗病毒性肝炎的核苷类似物，主要有以下几种：
, 百拇医药
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside，Ara-A)和单磷酸阿糖腺苷(Are-Amp)
Ara-A除可抑DNA多聚酶活性外，尚可掺入DNA链，抑制DNA链的合成及延长。因而可以抑制DNA病毒的复制。此药用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBV VNA的阴转率为30～40%。根据国内研究，其与胸腺肽乙肝疫苗合用，可以提高疗效。
Ara-A的水溶性低，只能衡释后供静脉滴注。而Ara- Amp的水溶性高。较Ara-A大400倍，除供静脉滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-A已淘汰不用，而用Ara-Amp治疗。剂量为10，肌注5天后，减为5，疗程为28天，可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良后应。亦可引起白细胞及血小板降低，最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生，但须注意观察。
2、无环鸟苷(acyclovir)
, http://www.100md.com
国外报道应用无环鸟苷治疗慢性乙型肝炎，对抑制HBV复制的效果较弱。Hengarty等用无鸟苷治疗15例慢性乙型肝炎病人。剂量为45mg/Kg.d，静脉滴注，疗程为28天。随访12个月。HBV DNA及HbeAg阴转率分别为16.7%和33.3%。对照组分别为0%和13.3%。国内熊开均等报道用无环鸟苷片5 mg/Kg.d，静脉滴注，疗程为30～60天，治疗33例慢性乙型肝炎病人。治疗结束后，HBeAg和HBV VNA阴转率为18.2%和13.3%。对照组均未阴转。但治疗结束后6个月及1年，HBeAg和HBV DNA阴转率分别上升为55%和36.7%及57.6%和43.3%。对照组分别为0%和16.7%及18.2%和20%。上述结果提示无环鸟苷对抑制HBV复制有一定效果，但起效较慢，至治疗后6个月～1年，才有较明显的抗病毒作用。有人报道无环鸟苷合用干扰素可以提高疗效。药物不良反应有静脉炎、轻度头晕、尿素氮和肌酐升高等。
3、病毒唑(三氮唑核苷，ribavirin，Virazole)
, http://www.100md.com
病毒唑是鸟嘌呤核苷类抗病毒药。它的抗病毒作用是通过抑制肌苷梭-5-磷酸脱氢酶的活性，阻止肌苷酸变成鸟苷酸，抑制核苷酸的合成，是一种广谱抗病毒药。
病毒唑对慢性乙型肝炎的治疗效果较差。Fried等用病毒唑800～1200mg/d治疗18例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人，疗程24周，停药后随访24周。HBV DNA阴转率仅111%。ALT在治疗过程虽有下降，但停药后又恢复至治疗前水平。
病毒唑治疗慢性丙型肝炎，多数报道我们的观察认为，应用病毒唑600～800mg/d，肌注或静滴。800～1200mg/d，口服。疗程3～6个月，在治疗后可有ALT下降及复常。HCV RNA亦有部分病人阴转。但停药后ALT重新升高，HVC RNA转阳而出现复发。目前多认为病毒唑合用干扰素可提高疗效。较单用干扰素或病毒唑为优。根据美国及欧洲多中心随机双盲对照试验共1700余例，结果显示，干扰素α-2b与病毒唑联合治疗组，对初治的慢性丙肝病人的持久应答率较单用干扰素α-2b组高2～3倍，对干扰素治疗复发的慢性丙肝病人的持久应答率，联合治疗组较单用干扰素α-2b高9～10倍。但对干扰率治疗无反应的慢性丙肝病人，疗效提高不明显，仅提高10～20%。因此，干扰素α联合病毒唑治疗可以明显提高初治及复发的慢性丙肝病人的疗效，尤以复发病人更为明显。干扰素α剂量为300万u，皮下注射，每周三次。病毒唑为1000～1200mg/d，疗程6～12个月。病毒唑不良反应，可出现可逆性溶血性贫血，有血色素降低及血清间接胆红素升高，停药后即可恢复。此外部分病人有食欲减退、恶心及胃部不适等胃肠道症状，并可使血中尿酸升高。动物实验证明，可使胎生动物致畸，因而孕妇禁用。育龄妇女用药期间应避免使用。
, 百拇医药
4、拉咪呋啶(Lamivudine)，二脱氧硫代胞苷，3TC
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS，鸡尾酒疗法的一种配套药，以后发现对HBV和HIV混合感染病人有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(D HBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究，在世界范围内已有5000多例进行了1期、2期和3期的临床试验，其中例数最多，用药时间最长的是我国大陆429例及香港、台湾新加坡等地区358例，服药已达4年。
临床试验结果显示：口服Lamivudine 100mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%以上。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。HBsAg阴转率为12～7%，血清HBV DNA阴转和HBsAg(-)，抗HBsAg(+)的血清转换率[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]为5～16%，此类病人治疗1年时肝活检复查肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。病变改善率可达50～70%。但停药后，大多数病人出现复发，血清HBV DNA和ALT又出现异常。但药物的不良反应很少，因此，可进行长期治疗，临床研究发现，Lamivudine疗程长，治疗前血清ALT升高的病人治疗后，拉咪呋啶HBeAg血清转换明显升高。
, http://www.100md.com
长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶基因区出现YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)的变YMDD变异共分两型，1型YMDD变异为HBV多聚酶。C区第522个密码子YMDD中的蛋氨酸被异亮氨酸被蛋氨酸取代，出现L582M变异，亦见于应用Famciclovir治疗时，因此，拉咪呋啶治疗出现此变异时Famciclovir有交叉耐药。
YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平较治疗前的病毒水平低，但停止治疗后，野生株可迅速复制重新替代变异株。
当发生YMDD变异时，病人病情可以复发，出现血清HBV DNA阳转和ALT升高，但多数病人继续用Lamivudine治疗仍有疗效。肝组织象亦有改善。因此Lamivudine治疗后发生HBV变异的病人，仍可继续治疗，但如出现明显恶心、呕吐、食欲不振等肝炎症状或黄疸血浆血管低于35g/L、PTA<60%等明显肝功能恶化时，则应停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治疗。
, 百拇医药
Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾、肝等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
5、泛昔洛维(Famciclovir)
Famciclovir是一种新合成的核苷类似物，是无环鸟苷的衍生物。为潘昔洛维(Panciclovir)前体，可以口服用，在细胞中可以迅速形成潘昔洛维三磷酸盐，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。该药在治疗时可迅速抑制HBV DNA复制，降低血清HBV DNA水平。担抗HBV作用较拉咪呋啶差，HBsAg的阴转率亦较低，停药后亦可复发。长期应用亦可产生HBV DNA多聚酶区的多点变异而致耐药。发生M528L变异时，可与拉咪呋啶交叉耐药。该药无明显不良反应，可长期服用。
三、病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题
, http://www.100md.com
病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面：
1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制。抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果，同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等细胞内复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成为复发的重要原因。
2、肝炎病毒如HBV、HCV等易发生变异，变异病毒常对抗病毒药产生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，HCVIa和Ib毒株感染均对干扰素治疗效果差。
3、HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。
4、HBV DNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，cccDNA半衰期很长而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccNDA。一旦停药后，cccNDA可以作为HBV复制模板，使HBV重新复制，成为复发的重要原因。
5、慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒药治疗效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新药时，应注意以上存在的问题。
对今后抗肝炎病毒治疗的展望，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药；针对不同的抗肝炎病毒的靶位和机制进行药物的联合治疗，如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等；抗病毒药导向治疗；基因疫苗的研制；基因治疗等均是今后抗肝炎病毒治疗研究的重要课题。通过科研的进展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治疗提高到一个新的水平，逐步解决这种危害人民健康极大的疾病。
责任编辑：王薇, 百拇医药