新发现肝炎相关病毒的研究现状
自从甲、乙、丙、丁、戊等五型肝炎病毒被确定为病毒性肝炎的病原体以来，人们发现尚有10～20%的肝炎病例病原学不清。因此推测还存在新型肝炎病毒。其理由为：
(1) 输血相关肝炎中约有12%患者与已知的五型肝炎病毒无关。
(2) 约18%的急性肝炎患者及30%的慢性肝病患者病因不明。
(3) 确实存在一些病原不明的社区获得性肝炎、暴发型肝炎和慢性肝炎。
因此，自90年代后，国内外学者开始致力于非甲～戊型肝炎病原学的研究，并取得一些研究成果。
1.庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)
早在60年代初，一位姓名首字母为GB的外科医生罹患急性黄疸型肝炎，经动物(绒猴)实验证实其血清中存在可传染病毒，但有人提出该病毒可能是被激活的绒猴肝炎病毒，而非人类肝炎病毒，加上HAV、HBV的发现，使该病毒的研究进入低谷。然而，自90年代初起，人们逐渐认识到除已知的五型肝炎病毒外，可能还存在新的肝炎病毒。美国Abbott实验室的研究人员重新开始了对该病毒的研究。90年代中期在猴子血清中发现丙型GB肝炎病毒，被命名为GBV-A和GBV-B。
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1995年美国Genelabs的Kim等和Abbott公司的simons等相继报道了一类与人类肝炎相关的RNA病毒，分别命名为庚型肝炎病毒(hepatitis G Virus，HGV)和GBV-C。目前认为和GBV-C和HGV是同一个病毒的两个分离株，其核苷酸和氨基酸序列的同源性分别达86%和95%，HGV是该病毒的临床通用名称。从非甲～戊型肝炎病人血清标本中，用逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)从未检测到GBV-A和GBV-B，因此，该两种病毒是猴类肝炎病毒而不是人类肝炎病毒。
1.1 HGV/GBV-C的分子生物学
HBV/GBV-C是单股正链RNA病毒，属黄病毒科，全长约9.2kb。3'端为非结构区，5'端为结构区。只有一个开放读码框(ORF)，编码长约2900个氨基酸的多肽，其中含一个螺旋酶，两个蛋白酶及一个RDRP序列，ORF前有5'非编码区，其后为一段3'非编码区(见图)。
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1.2 流行病学特点
HBV/GBV-C在全世界均有发现各国献血员中流行率变动幅度较大，从<1%到16%，但大多数地区，通常都<5%。其病毒血症的流行率随年龄而上升。在具有明显和多次暴露于血液制品史的患者中，HGV/GBV-C 病毒血症的频率高达15%～55%，大多数亚洲国家报告显示在HBV式HCV感染式肝炎患者中HGV/GBV-C病毒血症的流行率要比献血员高3～10倍。在HBV及/或HCV相关肝病患者中发现4%～26%有HGV/GBV-C病毒血症。多次受血者、静脉毒瘾者、血透病人及接触血液的医务人员的HGV/GBV-C感染率较高。
HGV/GBV-C主要经血传播, Alter等就输血相关肝炎的研究发现，2～4%的供血员可检测到该病毒感染且可经输血传播,在接受已感染的血液或血制品的患者中,输血后1周HGV RNA便可在血清中检出,并可维持多年。除经血传播外,也可经性、母婴及家庭内密切接触传播。
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1.3 HGV/GBV-C的致病性
HGV/GBV-C是否为一肯定的肝炎致病因子是研究的焦点问题，目前尚有争议。大多数研究人员认为HGV/GBV-C可能不是肝炎致病因子而只是偶尔与其它尚未知的肝炎病毒一起感染机体的“旅行者”(tourist) 或“旁观者”(bystander)。
HGV/GBV-C本身并不导致肝炎。对两只感染HGV/GBV-C病毒的黑猩猩追踪观察6年余，虽HGV/GBV-C RNA持续阳性，但未发病，血清丙氨酸转氨酶(ALT)正常，肝组织学也未见炎症改变。从临床观察多数HGV/GBV-C携带者的血清ALT正常；与乙肝或丙肝合并感染后，病情并不加重亦不影响对干扰素治疗的应答率。但也有少数学者认为HGV/GBV-C病毒感染后可引起各型肝炎，但大多症状不明显，肝功改变较轻，并伴有轻度肝脏病理损伤。
至今未发现HGV/GBV-C在肝细胞内复制的证据，但近来Fogeda 等证明，HGV/GBV-C可体外感染人淋巴细胞并能在细胞内复制。
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2.TT病毒(TTV)
1997年，Nishizawa 等采用代表性差异分析法(representational difference analysis，RDA)技术从一名输血后非甲～戊型肝炎病人血清中分离到一种新的DNA病毒、并用该病人姓名缩写TT命名为TT病毒，并用RDA产物的序列设计引物，检测5名ALT升高的输血后肝炎病人，其中3名TTV DNA 阳性。故又称该病毒为输血传播病毒。
2.1 TTV的分子生物学
TTV是一直径为30～50nm，无包膜。单股负链DNA病毒，基因组全长3.8kb，有4个ORF。该病毒与已知肝炎病毒无明显同源性，与圆际病毒科关系最为密切，TTV的分离株间存在差异，Okamoto认为可根据进化距离大于0.3将TTV分为6个基因型。
2.2 TTV流行病学
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TTV在世界各地均有检出，由于TTV的序列差异可高达30%，ORF1有多个高变区，其第一代引物为基因型特异性，TTV DNA检出率较低，目前用多组引物和较保守区的引物检测，TTV DNA阳性率很高，美国供血员为34～98%，新加坡、沙特阿拉伯供血员为100%，即使用非理想的引物检测，发展中国家农村人群TTV DNA阳性率也可高达83%。
TTV 既可经血或肠道外传播，也可经肠道传播。Okamolo等报道5例伴有TTV感染的非甲～非庚型肝炎相关肝细胞性肝癌，同时应用套式PCR检测血清中和粪便中的TTV DNA，结果5例血清TTV DNA均阳性，3例血清TTV高滴度感染者，在粪便中检测TTV DNA，说明TTV可以从粪便排除，也可能通过粪-口途径传播，而性接触和静脉药瘾不象是TTV高流行率的原因。
2.3 TTV致病性
对TTV是否致病亦存在不同见解，大多数研究者认为TTV不引起肝炎，对急、慢性肝病也无意义，其主要理由为：单独TTV感染者的ALT平均值与无TTV病毒血症者相同；TTV与HCV合并感染与单纯HCV感染相比较，似未增加ALT和肝组织病理病变的活动性，也未见对HCV血清病毒的滴度有影响，亦未影响病人对干扰素的近期和远期应答率；新感染TTV者5年随访期内无肝炎症状和体征(除1例新感染HCV外)，黑猩猩和恒河猴感染TTV后不发生肝炎。有少数研究者认为TTV可引起非甲～戊型肝炎。认为TTV感染者确有部分人存在ALT升高，肝组织病理亦存在以门管区浸润为主的轻度肝脏炎症病变。肝脏内病毒含量高于血清，原位杂交感染者肝细胞内显示TTV信号，这些依据说明，TTV具有嗜肝性，感染似乎有一定的致病性。但所致病变较轻。至于是否导致慢性化，形成隐源性肝硬化或暴发性肝炎甚至致癌，尚缺乏证据。
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新近美国国立卫生院(NIH)的研究则发现，感染TTV后发展为肝炎的病例不到4%，且病毒滴度与ALT水平相关性差。因此不支持TTV是输血后肝炎的病因，有人推测，出现这种差异的原因可能是特定的宿主存在易感性，或者是特定的TTV变异株具有致病性，而野生株则无致病性。
由于TTV在全世界不同人群中感染十分普遍。因此，有人认为，TTV是否为人体正常微生物群的一部分，今后应对TTV感染对宿主是否有利，宿主细胞感染TTV后能否预防其他有潜在致病性病毒的重叠感染，以及TTV可否作为基因治疗的载体等问题作进一步研究。
3.SEN病毒(SENV)
SEN病毒是2000年意大利学者Primi等从1名感染HIV的毒瘾者中分离出的一种新病毒。并以分离到该病毒患者的姓名“SEN”命名。
SENV是一无包膜、线状单股DNA病毒，约3900bp，至少有3个开放读框。SENV是一组病毒，可分为8组，即SEN A-H(其中SENV-C与SENV-H为同一组，以SENV C/H表示)，各组间核苷酸序列差异可达30%。SENV与TTV原型株的序列同源性为50%，可能来源于同一祖先。
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SENV主要经血传播，一项研究显示，对于49例接受心脏外科手术未输血者，SEN病毒标志的阳性率仅为2%，输血的心脏外科手术者SEN病毒阳性率为8%，而输血后的非甲～戊型病毒性肝炎，SENV的阳性率高达83%。说明输血是传播SENV的重要途径。但少数未输血者也有感染，提示是否存在其它感染途径，需进一步研究证实。
尽管SENV感染与输血相关非甲～戊型肝炎在统计学上具有较强的相关性，但感染后是否发展为肝炎及其相应临床表现各家报道不一，有人认为SEN病毒感染可引起急、慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，亦可与HBV、HCV、HIV等病毒重叠感染，也有研究发现，有24%输血后未发展为肝炎的患者中也有SENV急性感染，但其中有生化表现的极少，因此，即使SENV是一种肝炎的病原，它也只能引起少数感染者发病，发病与否可能与宿主的易感性、病毒负荷量以及免疫应答状况有关。美国、日本及德国的研究资料均未发现SENV感染与急性肝衰竭、原因不明的慢性肝炎、肝硬化及肝细胞癌之间存在相关性。
, http://www.100md.com 总之,尽管近年来关于新型肝炎病毒的研究取得不少进展，但这些病毒是否为病毒性肝炎的病原体及其确切的致病性，尚未取得一致的共识。因此，对非甲～戊型肝炎病原尚需继续深入研究。
参考文献
1.Simons JN, Leary TP, Dawson GT, et al .lsolation of novel virus-like sequencers associated with human hepatitis .Natl Med,1995,1:564-569.
2.Kim JP, Linnen J ,Wagee J,et al. Hepatitis G Virus (HGV), a new hepatitis Virus associated with human hepatitis. J Hepatol ,1995,23(suppl 1):78(Abstract).
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3.庄辉。新发现和未发现的肝炎相关病毒。中华实验和临床病毒学杂志，2002，16:88-90.
4.Miyakawa Y MD. Hepatitis G Virus-A true hepatitis virus on an accidental tourist? N Engl J Med ,1997,336:795-796.
5.Fogeda M, Naras S, Martin J, et al .In vitro infection of human peripheral blood mononuclear cells by GB Virus C/hepatitis G virus. J Viral ,1999,73:4052-4067.
6.徐晓刚，陆志檬。新病毒及其与肝炎的相关性。《国外医学》流行病与传染病分册，2001，28:83-85.
, http://www.100md.com
7.Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, et al .A.novel DNA virus (TTV) associated with elevated transminase level in post-transfection hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun ,1997,241:92-97.
8.Okamoto H, Akahance Y, Ukita M ,et al. Fecal excretion of a non enveloped DNA virus(TTV)associated with post-transfusion non A-G hepatitis. J Med Virol, 1998.56:128-132.
9.郝连杰，赵西平，杨艳，等。输血传播病毒TTV研究的进展及评价.中华肝脏病杂志，1997(增刊)：41-43.
10.Simmods P, Preseott LE, Logue C， et al .TT Virus-Part of the normal human flora ? J Infect Dis,1999,180:1748-1750.
11.Bowden S. New hepatitis viruses: Contenders and pretenders. J Gastroenterol hepatol ,2001,16:124-131.
责任编辑：王薇, 百拇医药
(1) 输血相关肝炎中约有12%患者与已知的五型肝炎病毒无关。
(2) 约18%的急性肝炎患者及30%的慢性肝病患者病因不明。
(3) 确实存在一些病原不明的社区获得性肝炎、暴发型肝炎和慢性肝炎。
因此，自90年代后，国内外学者开始致力于非甲～戊型肝炎病原学的研究，并取得一些研究成果。
1.庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)
早在60年代初，一位姓名首字母为GB的外科医生罹患急性黄疸型肝炎，经动物(绒猴)实验证实其血清中存在可传染病毒，但有人提出该病毒可能是被激活的绒猴肝炎病毒，而非人类肝炎病毒，加上HAV、HBV的发现，使该病毒的研究进入低谷。然而，自90年代初起，人们逐渐认识到除已知的五型肝炎病毒外，可能还存在新的肝炎病毒。美国Abbott实验室的研究人员重新开始了对该病毒的研究。90年代中期在猴子血清中发现丙型GB肝炎病毒，被命名为GBV-A和GBV-B。
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1995年美国Genelabs的Kim等和Abbott公司的simons等相继报道了一类与人类肝炎相关的RNA病毒，分别命名为庚型肝炎病毒(hepatitis G Virus，HGV)和GBV-C。目前认为和GBV-C和HGV是同一个病毒的两个分离株，其核苷酸和氨基酸序列的同源性分别达86%和95%，HGV是该病毒的临床通用名称。从非甲～戊型肝炎病人血清标本中，用逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)从未检测到GBV-A和GBV-B，因此，该两种病毒是猴类肝炎病毒而不是人类肝炎病毒。
1.1 HGV/GBV-C的分子生物学
HBV/GBV-C是单股正链RNA病毒，属黄病毒科，全长约9.2kb。3'端为非结构区，5'端为结构区。只有一个开放读码框(ORF)，编码长约2900个氨基酸的多肽，其中含一个螺旋酶，两个蛋白酶及一个RDRP序列，ORF前有5'非编码区，其后为一段3'非编码区(见图)。
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1.2 流行病学特点
HBV/GBV-C在全世界均有发现各国献血员中流行率变动幅度较大，从<1%到16%，但大多数地区，通常都<5%。其病毒血症的流行率随年龄而上升。在具有明显和多次暴露于血液制品史的患者中，HGV/GBV-C 病毒血症的频率高达15%～55%，大多数亚洲国家报告显示在HBV式HCV感染式肝炎患者中HGV/GBV-C病毒血症的流行率要比献血员高3～10倍。在HBV及/或HCV相关肝病患者中发现4%～26%有HGV/GBV-C病毒血症。多次受血者、静脉毒瘾者、血透病人及接触血液的医务人员的HGV/GBV-C感染率较高。
HGV/GBV-C主要经血传播, Alter等就输血相关肝炎的研究发现，2～4%的供血员可检测到该病毒感染且可经输血传播,在接受已感染的血液或血制品的患者中,输血后1周HGV RNA便可在血清中检出,并可维持多年。除经血传播外,也可经性、母婴及家庭内密切接触传播。
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1.3 HGV/GBV-C的致病性
HGV/GBV-C是否为一肯定的肝炎致病因子是研究的焦点问题，目前尚有争议。大多数研究人员认为HGV/GBV-C可能不是肝炎致病因子而只是偶尔与其它尚未知的肝炎病毒一起感染机体的“旅行者”(tourist) 或“旁观者”(bystander)。
HGV/GBV-C本身并不导致肝炎。对两只感染HGV/GBV-C病毒的黑猩猩追踪观察6年余，虽HGV/GBV-C RNA持续阳性，但未发病，血清丙氨酸转氨酶(ALT)正常，肝组织学也未见炎症改变。从临床观察多数HGV/GBV-C携带者的血清ALT正常；与乙肝或丙肝合并感染后，病情并不加重亦不影响对干扰素治疗的应答率。但也有少数学者认为HGV/GBV-C病毒感染后可引起各型肝炎，但大多症状不明显，肝功改变较轻，并伴有轻度肝脏病理损伤。
至今未发现HGV/GBV-C在肝细胞内复制的证据，但近来Fogeda 等证明，HGV/GBV-C可体外感染人淋巴细胞并能在细胞内复制。
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2.TT病毒(TTV)
1997年，Nishizawa 等采用代表性差异分析法(representational difference analysis，RDA)技术从一名输血后非甲～戊型肝炎病人血清中分离到一种新的DNA病毒、并用该病人姓名缩写TT命名为TT病毒，并用RDA产物的序列设计引物，检测5名ALT升高的输血后肝炎病人，其中3名TTV DNA 阳性。故又称该病毒为输血传播病毒。
2.1 TTV的分子生物学
TTV是一直径为30～50nm，无包膜。单股负链DNA病毒，基因组全长3.8kb，有4个ORF。该病毒与已知肝炎病毒无明显同源性，与圆际病毒科关系最为密切，TTV的分离株间存在差异，Okamoto认为可根据进化距离大于0.3将TTV分为6个基因型。
2.2 TTV流行病学
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TTV在世界各地均有检出，由于TTV的序列差异可高达30%，ORF1有多个高变区，其第一代引物为基因型特异性，TTV DNA检出率较低，目前用多组引物和较保守区的引物检测，TTV DNA阳性率很高，美国供血员为34～98%，新加坡、沙特阿拉伯供血员为100%，即使用非理想的引物检测，发展中国家农村人群TTV DNA阳性率也可高达83%。
TTV 既可经血或肠道外传播，也可经肠道传播。Okamolo等报道5例伴有TTV感染的非甲～非庚型肝炎相关肝细胞性肝癌，同时应用套式PCR检测血清中和粪便中的TTV DNA，结果5例血清TTV DNA均阳性，3例血清TTV高滴度感染者，在粪便中检测TTV DNA，说明TTV可以从粪便排除，也可能通过粪-口途径传播，而性接触和静脉药瘾不象是TTV高流行率的原因。
2.3 TTV致病性
对TTV是否致病亦存在不同见解，大多数研究者认为TTV不引起肝炎，对急、慢性肝病也无意义，其主要理由为：单独TTV感染者的ALT平均值与无TTV病毒血症者相同；TTV与HCV合并感染与单纯HCV感染相比较，似未增加ALT和肝组织病理病变的活动性，也未见对HCV血清病毒的滴度有影响，亦未影响病人对干扰素的近期和远期应答率；新感染TTV者5年随访期内无肝炎症状和体征(除1例新感染HCV外)，黑猩猩和恒河猴感染TTV后不发生肝炎。有少数研究者认为TTV可引起非甲～戊型肝炎。认为TTV感染者确有部分人存在ALT升高，肝组织病理亦存在以门管区浸润为主的轻度肝脏炎症病变。肝脏内病毒含量高于血清，原位杂交感染者肝细胞内显示TTV信号，这些依据说明，TTV具有嗜肝性，感染似乎有一定的致病性。但所致病变较轻。至于是否导致慢性化，形成隐源性肝硬化或暴发性肝炎甚至致癌，尚缺乏证据。
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新近美国国立卫生院(NIH)的研究则发现，感染TTV后发展为肝炎的病例不到4%，且病毒滴度与ALT水平相关性差。因此不支持TTV是输血后肝炎的病因，有人推测，出现这种差异的原因可能是特定的宿主存在易感性，或者是特定的TTV变异株具有致病性，而野生株则无致病性。
由于TTV在全世界不同人群中感染十分普遍。因此，有人认为，TTV是否为人体正常微生物群的一部分，今后应对TTV感染对宿主是否有利，宿主细胞感染TTV后能否预防其他有潜在致病性病毒的重叠感染，以及TTV可否作为基因治疗的载体等问题作进一步研究。
3.SEN病毒(SENV)
SEN病毒是2000年意大利学者Primi等从1名感染HIV的毒瘾者中分离出的一种新病毒。并以分离到该病毒患者的姓名“SEN”命名。
SENV是一无包膜、线状单股DNA病毒，约3900bp，至少有3个开放读框。SENV是一组病毒，可分为8组，即SEN A-H(其中SENV-C与SENV-H为同一组，以SENV C/H表示)，各组间核苷酸序列差异可达30%。SENV与TTV原型株的序列同源性为50%，可能来源于同一祖先。
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SENV主要经血传播，一项研究显示，对于49例接受心脏外科手术未输血者，SEN病毒标志的阳性率仅为2%，输血的心脏外科手术者SEN病毒阳性率为8%，而输血后的非甲～戊型病毒性肝炎，SENV的阳性率高达83%。说明输血是传播SENV的重要途径。但少数未输血者也有感染，提示是否存在其它感染途径，需进一步研究证实。
尽管SENV感染与输血相关非甲～戊型肝炎在统计学上具有较强的相关性，但感染后是否发展为肝炎及其相应临床表现各家报道不一，有人认为SEN病毒感染可引起急、慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，亦可与HBV、HCV、HIV等病毒重叠感染，也有研究发现，有24%输血后未发展为肝炎的患者中也有SENV急性感染，但其中有生化表现的极少，因此，即使SENV是一种肝炎的病原，它也只能引起少数感染者发病，发病与否可能与宿主的易感性、病毒负荷量以及免疫应答状况有关。美国、日本及德国的研究资料均未发现SENV感染与急性肝衰竭、原因不明的慢性肝炎、肝硬化及肝细胞癌之间存在相关性。
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参考文献
1.Simons JN, Leary TP, Dawson GT, et al .lsolation of novel virus-like sequencers associated with human hepatitis .Natl Med,1995,1:564-569.
2.Kim JP, Linnen J ,Wagee J,et al. Hepatitis G Virus (HGV), a new hepatitis Virus associated with human hepatitis. J Hepatol ,1995,23(suppl 1):78(Abstract).
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3.庄辉。新发现和未发现的肝炎相关病毒。中华实验和临床病毒学杂志，2002，16:88-90.
4.Miyakawa Y MD. Hepatitis G Virus-A true hepatitis virus on an accidental tourist? N Engl J Med ,1997,336:795-796.
5.Fogeda M, Naras S, Martin J, et al .In vitro infection of human peripheral blood mononuclear cells by GB Virus C/hepatitis G virus. J Viral ,1999,73:4052-4067.
6.徐晓刚，陆志檬。新病毒及其与肝炎的相关性。《国外医学》流行病与传染病分册，2001，28:83-85.
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7.Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, et al .A.novel DNA virus (TTV) associated with elevated transminase level in post-transfection hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun ,1997,241:92-97.
8.Okamoto H, Akahance Y, Ukita M ,et al. Fecal excretion of a non enveloped DNA virus(TTV)associated with post-transfusion non A-G hepatitis. J Med Virol, 1998.56:128-132.
9.郝连杰，赵西平，杨艳，等。输血传播病毒TTV研究的进展及评价.中华肝脏病杂志，1997(增刊)：41-43.
10.Simmods P, Preseott LE, Logue C， et al .TT Virus-Part of the normal human flora ? J Infect Dis,1999,180:1748-1750.
11.Bowden S. New hepatitis viruses: Contenders and pretenders. J Gastroenterol hepatol ,2001,16:124-131.
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