西地那非的安全性及其研究
枸橼酸西地那非(万艾可)自被发现并投入临床应用以来，得到了ED患者及临床医生广泛欢迎，并吸引了医学界、媒体及社会各界极大的关注，其关注的焦点主要在于西地那非的疗效及安全性，经过几年来的临床实践，西地那非治疗ED的效果已得到充分肯定，并在上市后不久，以西地那非为代表的口服药物，即被认为是勃起功能障碍的一线治疗，为第一届国际勃起功能障碍咨询委员会首肯。而药物使用的安全性更引起了公众的注意，一般说来，勃起功能障碍不影响患者健康，更不会危及生命，治疗ED的目的在于提高生活质量，若治疗中出现严重副作用，甚而危及生命，难以令人接受，而罹患者以年长居多，常合并有心血管及各种慢性病，对药物的安全性提出了更高要求。因此在药物审批前及投入临床以后，进行了大量的实验室及临床试验，对西地那非的安全性进行了深入研究，本文在此作一介绍。
西地那非的发现
西地那非的发明，其实经历了相当长的时间，了解这个药物的研发过程，对我们认识这个药物，启迪我们的科学思维是不无裨益。研究工作自1985年开始，辉瑞公司科研人员试图研发一种治疗冠心病的药物，当时已经知道人体内有一种活性物质环鸟苷酸(cGMP)，具有扩张血管、抗血凝的作用，这正是治疗冠心病所需要的，并且还知道，cGMP可被一种叫做磷酸二酯酶(PDE)的物质所分解，针对这种机制，研究出一种新药，抑制磷酸二酯酶的作用就可以达到治疗冠心病的作用，辉瑞公司的科研人员经过五年实验室工作，终于合成了针对5型磷酸二酯酶的强效的PDE酶的抑制剂，这就是枸橼酸西地那非(万艾可)。
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但是当运用此种药物进行治疗心脏病的临床试验时，却发现其效果不尽如人意，然而一个偶然现象引起了研究人员的注意，有些受试者的勃起功能得到改善，以至于不愿退回试验药物，此后研究人员改变方向，由开发心脏病药物，转向研发治疗勃起功能障碍的药物，终于开发出治疗ED的新药——枸橼酸西地那非(万艾可)。
西地那非的作用机制
在讨论西地那非的安全性以前，我们还应该复习一下西地那非治疗ED的作用机制，当在性刺激的影响下，阴茎海绵体非肾上腺能非胆碱能神经元及血管内皮细胞一氧化氮合酶促使左旋精氨酸合成一氧化氮，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷(cGMP)合成增加，引起阴茎海绵体及阴茎小血管平滑肌松弛，血液注入海绵窦而导致阴茎勃起，而西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，可使阴茎内cGMP浓度增加，而改善了阴茎的勃起功能。我们明了西地那非的作用机制，有利于帮助我们分析药物在治疗中的安全性，例如：根据目前研究，西地那非对心脏无负性肌力作用，不能直接或间接影响心肌收缩力，其原因之一是心肌细胞内没有5型磷酸二酯酶蛋白，也没有PDE5的mRNA，正因为如此，西地那非对血液动力学参数影响很小，而保证了用药过程中心血管的安全。
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西地那非的安全性
西地那非的安全性，极其引人注目，这是因为药物上市后不久，媒体报导了一些服用西地那非死亡的病例。1998年美国FDA发表报告，公布了西地那非上市8个月内，已门诊处方600多万份，其中有130人(平均年龄64岁)死亡。在这些病例中，37%的死因不明，52%的病例没有提供服用西地那非剂量的信息，48%的病人从服用西地那非到死亡或疾病发作的时间，不足以说明死亡与药物的关系。另外一种分析，这些患者中2人死于凶杀或溺水，3例死于中风，77例死于心血管事件，余下的48例死因不明，70%的死亡患者有一种或以上的心血管危险因素，3例尸解有严重的冠心病，16例服用或曾经服用硝酸盐类药物。总之，由于缺乏必须的资料，难以对服用西地那非和死亡的关系作出判断，也没有任何证据能说明，病例死亡与服用西地那非有关。也正因为如此，在短短几年里才会进行了这么多的临床试验和实验室研究，来探索药物的安全性问题。
西地那非的安全性试验
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有关西地那非安全性试验包括以下几个内容：
1、在随机参与的患者或受试者人群中的疗效和安全性；
2、在合并其它慢性病的ED患病人群的疗效和安全性；包括：合并糖尿病的ED患者，前列腺癌根治术后的ED患者，合并心血管病的ED患者，合并慢性肾功能衰竭的ED患者，合并男性不育的ED患者及其它如抑郁症、脊髓损伤、帕金森氏病及多发性硬化患者等。
一、随机参与的ED人群中的安全性试验
在西地那非审批前已在近5000受试者的临床试验中，对药物的安全性进行了评估，其中一半以上的人群，参加的是双盲、安慰剂对照试验，统计与西地那非服用常见的相关的不良事件有头痛、面部潮红、鼻塞和视觉异常等，这些反应均轻微而短暂，不影响临床试验的继续进行。几年以来已进行了120多个西地那非的临床试验(包括：双盲、安慰剂对照、Ⅱ-Ⅳ期临床试验，探索其它剂量的试验，开放试验等)，在39个已经完成的双盲、安慰剂对照的Ⅱ-Ⅳ期临床试验中，西地那非组5358名，安慰剂组3839名，累积观察西地那非组1177病人/年，对照组758病人/年，其中包括65岁以上的患者1094名。研究显示无论年龄大小，不良事件的发生率均很低，而且西地那非组与安慰剂组不良事件的发生率没有明显差别。因非药物原因不良事件和与药物相关的不良事件而退出试验的患者比例，在西地那非组分别为1.4%和0.7%，而在安慰剂组分别为1.2%和0.4%，两者无显著差别。而严重不良事件西地那非组与安慰剂组分别为1.9%和1.6%。这些研究进一步验证了审批前临床试验常见的不良事件类型，主要为头痛、潮红、消化不良、鼻塞、眩晕和视觉症状等。
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二、合并其它慢性病的特殊ED人群的安全性
(一) 此类人群中，进行了大量的试验研究及临床观察，包括合并糖尿病、慢性肾功能衰竭、前列腺癌根治术后、脊髓损伤、帕金森氏病及多发性硬化患者等，据报导在此类人群，运用西地那非治疗出现的不良事件，与未经选择的一般ED患者类似。
(二) 西地那非对生育的影响，进行了相关的研究，这对合并男性不育的ED患者很有意义，在给健康者服药90分钟后检测其精液的西地那非含量，还不到服用剂量的0.001%。以往有研究认为，PDE1和PDE4同工酶的特异性抑制剂可以改善精子的顶体反应和精子的活力，实验证明，以浓度高达750ng/ml的西地那非(此浓度相当于口服100毫克后的平均最大血浆浓度)，孵育正常和不育患者的精子。结果，精子的活力、精子膜的完整性、精子的穿透功能无明显变化。在一个由20名健康男性志愿者参加的双盲、安慰剂对照、交叉试验显示，服用西地那非100毫克组与安慰剂组，其精液参数包括精子密度、前向运动、精子形态无明显差别。以上研究说明，西地那非对生育无明显影响。
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(三) 合并心血管疾病ED患者的安全性研究
几年以来，广泛的研究了运用西地那非治疗恢复性交后潜在的心血管风险，在30多个安慰剂对照试验和46个开放试验中，探讨与西地那非相关的心肌梗死发病率及各种病因的死亡率，统计结果证实，尽管西地那非组患者报告的性交的频率比安慰剂组高4倍以上，但西地那非组与安慰剂组心肌梗死的发病率及各种原因的死亡率相似，因而没有证据表明，西地那非会诱发心肌梗死。2001年11月，美国心血管年会报告，一个针对合并慢性稳定性心绞痛的ED患者的平行双盲安慰剂对照的多中心研究，评价西地那非对在逐渐增量的踏车运动中发生限制性心绞痛时间的影响，目的在于了解西地那非对劳力性心绞痛患者的缺血阈值，研究结果是：西地那非组和安慰剂组出现限制性心绞痛时间分别延长9.8%和4.7%，西地那非对此类受试者的运动参数无不良影响。
西地那非具有血管扩张作用，其发生机制可能与血管平滑肌内的PDE5有关，但这种作用很轻微，对血压等血液动力学参数影响不大，健康男性口服或静脉注射单剂量西地那非后，血液动力学变化轻微，平卧血压最大降幅7～9mmHg，尽管如此，我们仍然要对合并有心血管疾病的ED患者予以关注，根据性活动与心血管风险的国际会议(1999，6，美国普林斯顿大学)提出的心血管疾病患者性功能障碍治疗的推荐意见，应重视估测与性活动相关的心血管风险，提出将ED患者分为低、中、高心血管风险的分类系统，而大多数患者属于低心血管风险类，这类患者进行性活动及接受性功能障碍的治疗是安全的，对中度及高度风险的病人，在恢复性活动或开始性障碍治疗前，对心血管功能应予以进一步评估，并接受必要的治疗，使心血管功能处于稳定状态。关于这一点在西地那非使用说明书中也有阐明，指出对下列患者用药应谨慎：
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1. 最近6个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；
2. 静息状态低血压(血压90/50mmHg以下)或高血压(血压170/110mmHg以上)的患者；
3. 有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者。
关于西地那非与硝酸盐之间的相互作用已有大量的研究报告，由于血管舒张是通过cGMP水平的变化而实现的，而硝酸盐类药物和西地那非都可提高细胞内的cGMP水平，若合并使用两种药物，可导致严重的低血压后果。在健康志愿者中进行的一项研究显示，含服硝酸甘油合并使用西地那非者，其平均收缩压降低比合并使用安慰剂者大4倍，而对稳定性心绞痛患者的试验证实，若服用单硝酸异山梨醇酯或含服硝酸甘油合并使用西地那非可发生大幅度的血压下降。因此服用硝酸盐类药物的心血管病患者，绝对禁忌使用西地那非。临床上运用的硝酸盐类名目繁多，有硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、双硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸山梨醇酯、三硝酸甘油酯、戊四硝酯、硝乙醇胶片、四硝赤醇片等及各种各样的商品名如异乐定、臣功再佳、鲁南欣康、耐绞宁等等，医师处方时要特别注意。除此以外西地那非的禁忌症还包括对西地那非任何成分过敏的患者。
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(四) 有关几种不良事件的研究
1. 头痛、潮红、消化不良、鼻塞等不良事件，与西地那非对血液循环系统、胃食道括约肌和鼻粘膜的PDE5抑制作用有关，这些副作用一般短暂而轻微，很少因此而停药，其发生率如头痛7～25%，面部潮红7～34%，鼻塞4～19%，消化不良1～11%。为减少用药中的不良反应，应采用个性化的原则，由于个体差异对西地那非敏感性不一，因而应给予不同剂量，从25～100毫克，酌情增减，此外西地那非与某些药物如细胞色素P4503A4的强抑制剂红霉素等合并使用时，西地那非的最大血浆药物水平将有中度升高，应注意剂量的调整。西地那非24小时只能用药一次，也应注意。
2. 视觉症状
表现为视觉着色的改变，出现兰-绿色调异常，光感过敏或增强、视觉模糊。这些反应是短暂和可逆的，其发生率在3～6%之间。视觉症状的出现，乃由于西地那非对视网膜感光细胞的6型磷酸二酯酶具有抑制作用的结果，但这种抑制作用很轻微，根据研究，西地那非对PDE6的抑制作用，较之对PDE5的抑制作用弱10倍，因而患者少有因视觉症状而停药。另外色素性视网膜炎患者，处方宜慎重，因此类患者中有少数具有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常。
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3.阴茎异常勃起
仅有极个别的报告。一个异常勃起的个案报告为28岁男性，因阴茎外伤后继发轻度ED，运用西地那非100毫克出现阴茎异常勃起，经治疗后很快恢复。我国国内也有个别病例报告，为避免此种并发症发生，应注意西地那非不要与可导致异常勃起的药物合并使用。当阴茎勃起4小时以上，应立即就诊予以处理。
参考文献
1.Sadovsky R ，Miller T ，Moskowitz M，et al：Three-year update of sildenafil citrate (Viagra) efficacy and safety .Int J Clin Pract 55：115-128，2001
2.Nathan HP，Eardley I，kloner RA，et al：A 4-year update on the safety of sildenafil citrate(viagra).Urology 60 (Suppl 2B)：67-90，2002
, 百拇医药
3.Jarddin A.et al.Evaluation and treatment of erectile
dysfunction.1st International consultation on erectile
dysfunction， Paris，1999，1-3.
4.Fox KM，Brompton R，Trust HN et al：Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable Chronic angina： effect of sildenafil citrate. American Heart ssociation(AHA)meeting，Nov 11- 14，2001
5.张凯，郭应禄。勃起功能障碍的口服药物治疗进展.中华泌尿外科杂志，2003，24：357-359
责任编辑：王薇, http://www.100md.com
西地那非的发现
西地那非的发明，其实经历了相当长的时间，了解这个药物的研发过程，对我们认识这个药物，启迪我们的科学思维是不无裨益。研究工作自1985年开始，辉瑞公司科研人员试图研发一种治疗冠心病的药物，当时已经知道人体内有一种活性物质环鸟苷酸(cGMP)，具有扩张血管、抗血凝的作用，这正是治疗冠心病所需要的，并且还知道，cGMP可被一种叫做磷酸二酯酶(PDE)的物质所分解，针对这种机制，研究出一种新药，抑制磷酸二酯酶的作用就可以达到治疗冠心病的作用，辉瑞公司的科研人员经过五年实验室工作，终于合成了针对5型磷酸二酯酶的强效的PDE酶的抑制剂，这就是枸橼酸西地那非(万艾可)。
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但是当运用此种药物进行治疗心脏病的临床试验时，却发现其效果不尽如人意，然而一个偶然现象引起了研究人员的注意，有些受试者的勃起功能得到改善，以至于不愿退回试验药物，此后研究人员改变方向，由开发心脏病药物，转向研发治疗勃起功能障碍的药物，终于开发出治疗ED的新药——枸橼酸西地那非(万艾可)。
西地那非的作用机制
在讨论西地那非的安全性以前，我们还应该复习一下西地那非治疗ED的作用机制，当在性刺激的影响下，阴茎海绵体非肾上腺能非胆碱能神经元及血管内皮细胞一氧化氮合酶促使左旋精氨酸合成一氧化氮，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷(cGMP)合成增加，引起阴茎海绵体及阴茎小血管平滑肌松弛，血液注入海绵窦而导致阴茎勃起，而西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，可使阴茎内cGMP浓度增加，而改善了阴茎的勃起功能。我们明了西地那非的作用机制，有利于帮助我们分析药物在治疗中的安全性，例如：根据目前研究，西地那非对心脏无负性肌力作用，不能直接或间接影响心肌收缩力，其原因之一是心肌细胞内没有5型磷酸二酯酶蛋白，也没有PDE5的mRNA，正因为如此，西地那非对血液动力学参数影响很小，而保证了用药过程中心血管的安全。
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西地那非的安全性
西地那非的安全性，极其引人注目，这是因为药物上市后不久，媒体报导了一些服用西地那非死亡的病例。1998年美国FDA发表报告，公布了西地那非上市8个月内，已门诊处方600多万份，其中有130人(平均年龄64岁)死亡。在这些病例中，37%的死因不明，52%的病例没有提供服用西地那非剂量的信息，48%的病人从服用西地那非到死亡或疾病发作的时间，不足以说明死亡与药物的关系。另外一种分析，这些患者中2人死于凶杀或溺水，3例死于中风，77例死于心血管事件，余下的48例死因不明，70%的死亡患者有一种或以上的心血管危险因素，3例尸解有严重的冠心病，16例服用或曾经服用硝酸盐类药物。总之，由于缺乏必须的资料，难以对服用西地那非和死亡的关系作出判断，也没有任何证据能说明，病例死亡与服用西地那非有关。也正因为如此，在短短几年里才会进行了这么多的临床试验和实验室研究，来探索药物的安全性问题。
西地那非的安全性试验
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有关西地那非安全性试验包括以下几个内容：
1、在随机参与的患者或受试者人群中的疗效和安全性；
2、在合并其它慢性病的ED患病人群的疗效和安全性；包括：合并糖尿病的ED患者，前列腺癌根治术后的ED患者，合并心血管病的ED患者，合并慢性肾功能衰竭的ED患者，合并男性不育的ED患者及其它如抑郁症、脊髓损伤、帕金森氏病及多发性硬化患者等。
一、随机参与的ED人群中的安全性试验
在西地那非审批前已在近5000受试者的临床试验中，对药物的安全性进行了评估，其中一半以上的人群，参加的是双盲、安慰剂对照试验，统计与西地那非服用常见的相关的不良事件有头痛、面部潮红、鼻塞和视觉异常等，这些反应均轻微而短暂，不影响临床试验的继续进行。几年以来已进行了120多个西地那非的临床试验(包括：双盲、安慰剂对照、Ⅱ-Ⅳ期临床试验，探索其它剂量的试验，开放试验等)，在39个已经完成的双盲、安慰剂对照的Ⅱ-Ⅳ期临床试验中，西地那非组5358名，安慰剂组3839名，累积观察西地那非组1177病人/年，对照组758病人/年，其中包括65岁以上的患者1094名。研究显示无论年龄大小，不良事件的发生率均很低，而且西地那非组与安慰剂组不良事件的发生率没有明显差别。因非药物原因不良事件和与药物相关的不良事件而退出试验的患者比例，在西地那非组分别为1.4%和0.7%，而在安慰剂组分别为1.2%和0.4%，两者无显著差别。而严重不良事件西地那非组与安慰剂组分别为1.9%和1.6%。这些研究进一步验证了审批前临床试验常见的不良事件类型，主要为头痛、潮红、消化不良、鼻塞、眩晕和视觉症状等。
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二、合并其它慢性病的特殊ED人群的安全性
(一) 此类人群中，进行了大量的试验研究及临床观察，包括合并糖尿病、慢性肾功能衰竭、前列腺癌根治术后、脊髓损伤、帕金森氏病及多发性硬化患者等，据报导在此类人群，运用西地那非治疗出现的不良事件，与未经选择的一般ED患者类似。
(二) 西地那非对生育的影响，进行了相关的研究，这对合并男性不育的ED患者很有意义，在给健康者服药90分钟后检测其精液的西地那非含量，还不到服用剂量的0.001%。以往有研究认为，PDE1和PDE4同工酶的特异性抑制剂可以改善精子的顶体反应和精子的活力，实验证明，以浓度高达750ng/ml的西地那非(此浓度相当于口服100毫克后的平均最大血浆浓度)，孵育正常和不育患者的精子。结果，精子的活力、精子膜的完整性、精子的穿透功能无明显变化。在一个由20名健康男性志愿者参加的双盲、安慰剂对照、交叉试验显示，服用西地那非100毫克组与安慰剂组，其精液参数包括精子密度、前向运动、精子形态无明显差别。以上研究说明，西地那非对生育无明显影响。
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(三) 合并心血管疾病ED患者的安全性研究
几年以来，广泛的研究了运用西地那非治疗恢复性交后潜在的心血管风险，在30多个安慰剂对照试验和46个开放试验中，探讨与西地那非相关的心肌梗死发病率及各种病因的死亡率，统计结果证实，尽管西地那非组患者报告的性交的频率比安慰剂组高4倍以上，但西地那非组与安慰剂组心肌梗死的发病率及各种原因的死亡率相似，因而没有证据表明，西地那非会诱发心肌梗死。2001年11月，美国心血管年会报告，一个针对合并慢性稳定性心绞痛的ED患者的平行双盲安慰剂对照的多中心研究，评价西地那非对在逐渐增量的踏车运动中发生限制性心绞痛时间的影响，目的在于了解西地那非对劳力性心绞痛患者的缺血阈值，研究结果是：西地那非组和安慰剂组出现限制性心绞痛时间分别延长9.8%和4.7%，西地那非对此类受试者的运动参数无不良影响。
西地那非具有血管扩张作用，其发生机制可能与血管平滑肌内的PDE5有关，但这种作用很轻微，对血压等血液动力学参数影响不大，健康男性口服或静脉注射单剂量西地那非后，血液动力学变化轻微，平卧血压最大降幅7～9mmHg，尽管如此，我们仍然要对合并有心血管疾病的ED患者予以关注，根据性活动与心血管风险的国际会议(1999，6，美国普林斯顿大学)提出的心血管疾病患者性功能障碍治疗的推荐意见，应重视估测与性活动相关的心血管风险，提出将ED患者分为低、中、高心血管风险的分类系统，而大多数患者属于低心血管风险类，这类患者进行性活动及接受性功能障碍的治疗是安全的，对中度及高度风险的病人，在恢复性活动或开始性障碍治疗前，对心血管功能应予以进一步评估，并接受必要的治疗，使心血管功能处于稳定状态。关于这一点在西地那非使用说明书中也有阐明，指出对下列患者用药应谨慎：
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1. 最近6个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；
2. 静息状态低血压(血压90/50mmHg以下)或高血压(血压170/110mmHg以上)的患者；
3. 有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者。
关于西地那非与硝酸盐之间的相互作用已有大量的研究报告，由于血管舒张是通过cGMP水平的变化而实现的，而硝酸盐类药物和西地那非都可提高细胞内的cGMP水平，若合并使用两种药物，可导致严重的低血压后果。在健康志愿者中进行的一项研究显示，含服硝酸甘油合并使用西地那非者，其平均收缩压降低比合并使用安慰剂者大4倍，而对稳定性心绞痛患者的试验证实，若服用单硝酸异山梨醇酯或含服硝酸甘油合并使用西地那非可发生大幅度的血压下降。因此服用硝酸盐类药物的心血管病患者，绝对禁忌使用西地那非。临床上运用的硝酸盐类名目繁多，有硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、双硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸山梨醇酯、三硝酸甘油酯、戊四硝酯、硝乙醇胶片、四硝赤醇片等及各种各样的商品名如异乐定、臣功再佳、鲁南欣康、耐绞宁等等，医师处方时要特别注意。除此以外西地那非的禁忌症还包括对西地那非任何成分过敏的患者。
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(四) 有关几种不良事件的研究
1. 头痛、潮红、消化不良、鼻塞等不良事件，与西地那非对血液循环系统、胃食道括约肌和鼻粘膜的PDE5抑制作用有关，这些副作用一般短暂而轻微，很少因此而停药，其发生率如头痛7～25%，面部潮红7～34%，鼻塞4～19%，消化不良1～11%。为减少用药中的不良反应，应采用个性化的原则，由于个体差异对西地那非敏感性不一，因而应给予不同剂量，从25～100毫克，酌情增减，此外西地那非与某些药物如细胞色素P4503A4的强抑制剂红霉素等合并使用时，西地那非的最大血浆药物水平将有中度升高，应注意剂量的调整。西地那非24小时只能用药一次，也应注意。
2. 视觉症状
表现为视觉着色的改变，出现兰-绿色调异常，光感过敏或增强、视觉模糊。这些反应是短暂和可逆的，其发生率在3～6%之间。视觉症状的出现，乃由于西地那非对视网膜感光细胞的6型磷酸二酯酶具有抑制作用的结果，但这种抑制作用很轻微，根据研究，西地那非对PDE6的抑制作用，较之对PDE5的抑制作用弱10倍，因而患者少有因视觉症状而停药。另外色素性视网膜炎患者，处方宜慎重，因此类患者中有少数具有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常。
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3.阴茎异常勃起
仅有极个别的报告。一个异常勃起的个案报告为28岁男性，因阴茎外伤后继发轻度ED，运用西地那非100毫克出现阴茎异常勃起，经治疗后很快恢复。我国国内也有个别病例报告，为避免此种并发症发生，应注意西地那非不要与可导致异常勃起的药物合并使用。当阴茎勃起4小时以上，应立即就诊予以处理。
参考文献
1.Sadovsky R ，Miller T ，Moskowitz M，et al：Three-year update of sildenafil citrate (Viagra) efficacy and safety .Int J Clin Pract 55：115-128，2001
2.Nathan HP，Eardley I，kloner RA，et al：A 4-year update on the safety of sildenafil citrate(viagra).Urology 60 (Suppl 2B)：67-90，2002
, 百拇医药
3.Jarddin A.et al.Evaluation and treatment of erectile
dysfunction.1st International consultation on erectile
dysfunction， Paris，1999，1-3.
4.Fox KM，Brompton R，Trust HN et al：Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable Chronic angina： effect of sildenafil citrate. American Heart ssociation(AHA)meeting，Nov 11- 14，2001
5.张凯，郭应禄。勃起功能障碍的口服药物治疗进展.中华泌尿外科杂志，2003，24：357-359
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