莫匹罗星在急诊室应用的机会
介绍
继发感染性创伤病变(secondarily infected traumatic lesions, SITLs)是指先前的伤口或皮肤病变继发了感染。这时，抗生素治疗通常成为促进伤口正常愈合不可缺少的一部分。近来，莫匹罗星被重新制成钙霜制剂，用以治疗继发感染性创伤病。本文将重点在SITLs和皮肤病的治疗中，比较外用莫匹罗星抗生素钙霜和莫匹罗星软膏与口服抗生素的应用和安全性。
伤口愈合的生理
要理解莫匹罗星在SITLs和皮肤病治疗中的作用，就需要对伤口愈合的基本生理进行回顾。在伤口愈合的过程中，涉及到有多种细胞类型、细胞因子和细胞外基质的相互作用。伤口愈合可被分为下面三个过程，这三个过程是连续进行的，因此对其的划分稍显机械：
炎症期开始于损伤后，持续数天，其特征为血小板、中性粒细胞和单核细胞的进入和细胞因子的释放。作为凝血级联的一部分，趋化因子的释放通过上调表皮细胞表面粘附分子，促进中性粒细胞的渗出。这些细胞之间的相互作用，介导了伤口内污染成分和坏死组织的清除，并启动新生血管生成。
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增生期开始于肉芽组织的形成和伤口的再表皮化。由纤维蛋白、纤维连接素和V型胶原组成的基质覆盖于伤口表面，并允许角化细胞的迁移。角化细胞在损伤后24小时内，呈片状从伤口的边缘向内潜行。由巨噬细胞释放的生长因子在角化细胞迁移的方向及其控制上扮演了重要的角色。伤口的纤维母细胞生成由III型胶原、粘多糖和蛋白多糖组成的新的结缔组织。肌纤维母细胞内的收缩蛋白导致了随后的伤口的收缩。
塑形期出现在功能性的表皮屏障恢复后，可持续达18个月。在塑形期，III型胶原由 I 型胶原所替代。纤维连接素和蛋白多糖的持续修饰也在该期出现。塑形期可使组织的张力强度恢复到接近于损伤前的水平，最大时可恢复到损伤前的80%。
在损伤后，重建功能性表皮屏障的过程中，继发性感染可影响到愈合的有效程度。因而，功能性表皮屏障重建的过程能否发生，将依赖于许多附加的因素。
是否伤口的愈合都需要使用抗生素？
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大多数的伤口，特别是非穿透性伤口，都可以良好地愈合而不需要使用抗生素。尽管对于创面闭合的时间、缝合材料的选择、各种洗液的应用还一直存在有争论，但已公认的处理步骤通常包括：清洁创面、冲洗和正确敷裹。尽管1%的聚乙烯吡咯烷酮无组织毒性，并且可能会改善预后，但杀菌洗液仍应尽量避免使用。当然，这一点仍有进行商榷的余地。需要进行局部麻醉时，应避免使用肾上腺素，这是由于肾上腺素可导致受损区域血运的改变，而使污染创面发生感染的危险性增加。深部缝合也应该尽量避免。
外用抗生素软膏对非感染创面愈合的影响尚存在争论。Krisner和Eaglstein坚持认为，抗生素并不能明确地促进伤口愈合。一些作者反对在清洁伤口常规使用外用抗生素，因为这些伤口感染的发生率很低。然而，无论是医源性因素(如缝合)还是其它的原因，大部分浅表的创伤伤口会受到外源物的污染。这会改变发生感染的可能性，并从而增加使用外用或全身用抗生素治疗的必要性。
一项研究发现，与以凡士林作为的对照组相比，缝线表面使用新霉素或杆菌肽可降低发生感染的危险性。其它的证据也表明外用抗生素在动物或人均可减少创面感染的危险。Watcher和Whelland报道，莫匹罗星对伤口的再表皮化没有影响，但它可显著降低伤口收缩的速度。
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另外一项研究发现，莫匹罗星软膏可使伤口愈合加快8%。一些研究认为，包括莫匹罗星在内的外用抗生素对人体的纤维母细胞和角质细胞不具有毒性。Boyce等报道，莫匹罗星对培养的人体皮肤移植物无毒，并可有效预防包括耐甲氧西林金葡菌在内的金黄色葡萄球菌的感染。
莫匹罗星的临床药理学
莫匹罗星(壬酸A；C26H44O9)由荧光假单孢菌深层发酵的代谢产物制成。在所有的抗生素中，它具有独特的化学结构和作用机制。因此，莫匹罗星与其它抗生素之间的交叉耐药性或交叉过敏十分罕见。同时，由于它与哺乳动物酶系的亲和力很低，因此，不会在人类因抑制异亮氨酸-t-RNA合成酶而产生毒性作用。莫匹罗星通过结合细菌的异亮氨酸-t-RNA合成酶，阻止异亮氨酸参与蛋白质的合成，而抑制细菌的蛋白合成过程。
外用的莫匹罗星极少全身吸收。静脉应用时，莫匹罗星可迅速被代谢成为无活性的首一酸，并通过尿液排出体外。一项关于莫匹罗星软膏的研究表明，在外用24小时内仅有不到0.24%的莫匹罗星可被吸收。在成人和儿童，重复使用莫匹罗星钙霜也仅有少量吸收。尽管一项研究表明，儿童的经皮吸收较成人更为多见，但通过尿液测定的首一酸水平证实：儿童的吸收水平与成人近似。给予C14标记的莫匹罗星72小时后，在角质层仍可检测到放射活性，证实莫匹罗星在皮肤会驻留一段时间。
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以往的莫匹罗星制剂是以聚乙二醇为基质的游离酸，而新剂型为莫匹罗星钙盐的霜剂，非油性，因此具有更好的耐受性。新剂型也减少了发生接触性过敏的可能性，而以聚乙二醇为基质时接触性过敏却间有发生。在肾功能受损或血流动力学不稳定的患者，聚乙二醇的积聚有导致肾毒性和代谢紊乱的可能。
莫匹罗星在低浓度时具有抑菌活性，在外用时，由于局部的高浓度可以产生杀菌活性。莫匹罗星的杀菌活性在酸性环境下(如皮肤)将会增强。莫匹罗星的抗菌谱主要是针对于临床感染最为常见的革兰氏阳性细菌，特别是葡萄球菌和链球菌。
在一项体外进行的对1000株金黄色葡萄球菌分离株进行的研究中发现，100%的甲氧西林敏感菌株和95.9%的甲氧西林耐药菌株对莫匹罗星敏感。莫匹罗星对流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴斯德菌也具有显著的活性，但对其它革兰氏阴性杆菌的活性并不确定。
有趣的是，莫匹罗星对白色假丝酵母菌的体外活性与许多常用的抗真菌药相当。莫匹罗星对D族链球菌和厌氧菌无效。正常的皮肤菌群如微球菌属、棒状杆菌属和丙酸杆菌属在莫匹罗星应用时不受影响，因此可通过共生的竞争关系保持机体对外来病原体的生理性屏障作用。
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在通常对莫匹罗星敏感的病原体中，莫匹罗星出现耐药性的几率很低，并且通常仅为低水平的耐药(MIC<100μg/ml)。低水平耐药的临床意义并不明确。这是因为莫匹罗星在伤口外用时的浓度可达到20,000μg/ml，因此很少报道有治疗失败的病例。然而，在某些金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌菌株曾报道有对莫匹罗星的高度耐药性(MIC>1024μg/ml)。导致对莫匹罗星的高度耐药性的原因是因为细菌质粒编码产生了异亮氨酸tRNA合成酶的异构体。
莫匹罗星的临床有效性和安全性
对继发感染性创伤病变(SITLs)和皮肤病的治疗
由于金黄色葡萄球菌和链球菌是继发性皮肤感染的主要病原菌，因此与口服抗生素相比较而言，莫匹罗星钙霜在继发感染面积相对较小时(长度≤10cm或面积≤100cm2)将是一个合理的治疗选择。表1 对莫匹罗星与口服抗生素的对照研究进行了总结。在两项治疗SITLs(如皮肤破口、缝合伤或皮肤擦伤)的随机双盲的研究中，莫匹罗星钙霜(n＝357)每日三次治疗10天以上，其疗效等同于疗程相同的口服头孢氨苄(n＝349)。治疗结束后，莫匹罗星治疗组和头孢氨苄治疗组的病原菌清除率分别为96.9%和98.9%。在另外一项随机双盲的研究中也得出了类似的结果：莫匹罗星钙霜(n＝195)和口服头孢氨苄(n＝178)对病原菌的清除率均为100%，其临床治疗有效率相似(分别为96.2%和86.5%)。
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表1：比较莫匹罗星和口服抗生素治疗原发和继发皮肤感染的临床研究*
参考文献
原发与继发性皮肤病
病例数
用药方法
临床治愈或有效率(%)
Kraus等
开放性创面继发感染(如撕裂伤、缝合伤、擦伤)
357莫匹罗星组
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外用3/日×10天
233/245(95.1)
349头孢氨苄组
口服4/日×10天
222/233(95.3)
Henkel等
开放性创面继发感染(如撕裂伤、缝合伤、擦伤)
195莫匹罗星组
外用3/日×10天
125/130(96.2)
178头孢氨苄组
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口服4/日×10天
110/114(96.5)
Bass等
脓疱疮
7莫匹罗星组
外用3/日×10天
7/7(100)
9杆菌肽组
外用3/日×10天
3/9(33)
10头孢氨苄组
50mg/kg/d3/日×10天
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10/10(100)
Rist等
湿疹继发感染
82莫匹罗星组
外用3/日×10天
39/44(89)
77头孢氨苄组
口服250mg 4/日×10天
31/38(82)
Gratton
脓疱疮；疖；毛囊炎；撕裂伤、溃疡、湿疹、疱疹或疥疮继发感染
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30莫匹罗星组
外用3/日×7天
29/30(90)
28红霉素组
口服250mg 4/日×7天
23/28(82)
Weish和Saenz
脓疱疮；毛囊炎；湿疹、烧伤或溃疡继发感染；甲沟炎；其它
27莫匹罗星组
外用3/日×5-10天
26/27(96)§
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23氨苄西林组
口服500mg 4/日×5-10天
18/23(78)
Dux等
脓疱疮；毛囊炎；痈；撕裂伤、溃疡、湿疹继发感染；甲沟炎；皮脂囊肿；其它
78莫匹罗星组
外用3/日×7天
76/78(97)
50红霉素组
口服250mg 4/日×7天
47/50(94)
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20邻氯青霉素组
口服250mg 4/日×7天
19/20(95)
Villiger等
脓疱疮；毛囊炎；撕裂伤、溃疡、湿疹、或烧伤继发感染
101莫匹罗星组
外用3/日×4-10天
100/101(99)▲
19红霉素组
常用口服剂量×4-10天
14/19(74)
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80氟氯西林组
常用口服剂量×4-10天
79/80(99)
*所有临床研究均为随机、平行对照研究
§存在统计学显著差异
▲莫匹罗星与红霉素存在统计学显著差异
做为全身用抗生素的替代治疗，莫匹罗星钙霜对继发感染性皮肤病的疗效亦十分显著。Rise等人对应用莫匹罗星钙霜(n＝82)和口服头孢氨苄(n＝77)10天以上治疗湿疹继发感染的疗效进行了比较。结果发现，两者在治疗临床有效率方面近似(莫匹罗星为89%，头孢氨苄为82%)，而莫匹罗星在病原体清除方面疗效明显优于头孢氨苄(p＝0.004)。
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莫匹罗星钙霜治疗继发性感染的疗效最早是基于莫匹罗星软膏的安慰剂对照研究。Ward等人对一系列，共11个随机双盲比较莫匹罗星软膏和它的基质(聚乙二醇)治疗继发性皮肤感染疗效的临床研究进行了评价。这些继发感染的皮肤病包括有湿疹、烧伤、创伤、咬伤和溃疡等。除一项研究外，莫匹罗星治疗组的细菌清除率均高于对照组。
在莫匹罗星治疗组，其总的细菌清除率为90%(73%-100%)，而对照组为53%(19%-89%)。对于金黄色葡萄球菌，莫匹罗星总的清除率为94%，对照组为40%。在临床有效率方面，莫匹罗星总的治疗有效率为94%(81%-100%)，对照组为71%(38%-93%)。莫匹罗星和其基质对感染性湿疹的临床有效率分别为97%和44%。
Breneman在一项双盲、基质对照的研究中对莫匹罗星软膏治疗继发性皮肤感染的疗效进行了观察。其中，共92例患者可评价疗效。这些患者分别患有特应性皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、神经性皮炎和接触性皮炎。莫匹罗星治疗组的细菌清除率明显高于对照组：对金黄色葡萄球菌的清除率两组分别为85%和6%(p<0.01)，对所有病原菌的清除率分别为69%和14%(p<0.01)。对所有感染的病原体而言，莫匹罗星组对总体感染治疗达显效或中效的比例为79%，基质组为65%；对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌而言，莫匹罗星治疗组则为85%，而基质组为53%(p＝0.007)。除了对感染的控制外，莫匹罗星治疗组对基础皮肤病的改善率为53%，而对照组为22%(p＝0.01)。从安慰剂组临床有效的程度可以看出，区分显著的皮肤感染、轻度感染或是细菌定植之间的差别是十分困难。
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脓疱疮的治疗
莫匹罗星在治疗脓疱疮时可作为全身性抗生素的替代治疗。这是由于脓疱疮创面常常为单独的金葡菌感染或金葡与化脓性链球菌的混合感染。
在一个小型的研究中，对莫匹罗星软膏(n＝7)、外用杆菌肽(n＝9)和口服头孢氨苄(n＝10)的治疗效果进行了比较，其结果表明，在莫匹罗星治疗组和口服头孢氨苄治疗组均无治疗失败病例，而在杆菌肽组有6例治疗失败(p<0.005)。该研究者得出了以下两个结论：1.杆菌肽不应再被推荐用于脓疱疮的治疗 2.外用莫匹罗星和口服头孢氨苄对治疗脓疱疮一样有效。但该结论尚需更大规模的研究加以证实。
许多研究表明，莫匹罗星在治疗脓疱疮感染方面，其疗效优于或等于口服红霉素。一项对莫匹罗星和口服氨苄西林对原发或继发皮肤感染治疗效果的比较研究发现，莫匹罗星的疗效要远远优于口服的氨苄西林。由于氨苄西林对链球菌的疗效较差，因此这一结果并不出乎意料。对于病变数目较少的脓疱疮病例，推荐首先使用莫匹罗星软膏，以保留口服抗生素用于治疗病变弥漫的脓疱疮患者。
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莫匹罗星疗效优异的原因可能在于对红霉素和氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌正逐渐成为脓疱疮感染的主要病原菌。在一个关于脓疱疮的研究中，93%的病变部位培养出金黄色葡萄球菌，而28%可评价的患者为红霉素耐药菌株的感染。相对来讲，对红霉素敏感的菌株，红霉素治疗的失败率为8%。然而对红霉素耐药菌株，红霉素治疗的临床失败率则为47%，而莫匹罗星仅为2%。一系列对莫匹罗星和口服抗生素治疗脓疱疮的疗效进行比较的研究亦证实，莫匹罗星对伤口、溃疡、烧伤和湿疹继发感染均十分有效。这些研究的结果总结于表2中。
表2 比较莫匹罗星软膏与其基质治疗继发皮肤感染的临床研究
参考文献
病例数
用药方法
, 百拇医药
临床治愈或有效率(%)
细菌学治愈率(%)
Breneman,1990
47莫匹罗星组
3次/日×7-9日
37/47(79)
52/75(69) ▲
43基质组
28/43(65)
10/69(14)
Carney和Bickers,1985
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22莫匹罗星组
3次/日×7-8日
20/22(91)
22/30(73)
22基质组
18/22(82)
12/31(39)
D`Alessandri等,1985
16莫匹罗星组
3次/日×8日
15/16(94)
18/18(100)
, 百拇医药
15基质组
14/15(93)
16/18(89)
DeBoer,1985
26莫匹罗星组
3次/日×≤10日
21/26(81)
23/29(79)▲
25基质组
21/25(84)
18/31 (58)
Eaglstein,1985
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20莫匹罗星组
3次/日×≤12日
19/20(95)▲
29/30(97)▲
17基质组
12/17(71)
11/24 (46)
Golitz和Beehler,1985
24莫匹罗星组
3次/日×8日
22/24(92)
27/29(93)▲
, 百拇医药
20基质组
16/20(80)
5/25 (20)
Leyden,1985
26莫匹罗星组
无数据
26/26(100)▲
22/26(85)▲
26基质组
10/26(38)
5/26 (19)
Orecchio和Mischier,1986
, 百拇医药
76莫匹罗星组
3次/日×≤10日
63/76(83)▲
无数据
78基质组
37/78(47)
Pekoe和Dobson,1985
34莫匹罗星组
3次/日×≤12日
32/34(94)
45/53(92)▲
34基质组
, 百拇医药
31/34(91)
38/52 (73)
Rosenberg和Churchwell,1985
25莫匹罗星组
无数据
24/25(96)
32/35(91)▲
23基质组
19/23(83)
27/41 (66)
Whiting等,1985
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17莫匹罗星组
3次/日×5-12日
17/17(100)
19/20(95)▲
19基质组
16/19(84)
10/20 (50)
Zone和Weidner,1985
26莫匹罗星组
无数据
25/26(96)
30/31(97)▲
, 百拇医药
25基质组
22/25(88)
18/33 (55)
*所有临床研究均为随机、平行对照研究
▲存在统计学显著差异
慢性皮肤疾病的治疗
莫匹罗星在治疗一些因金葡菌定植而加重的慢性皮肤病方面也具有良好表现。在特应性皮炎，2周莫匹罗星的治疗在减少金葡菌定植的同时也使其疾病严重程度降低。然而，在停用莫匹罗星后，患者将很快再次出现金葡菌的定植。莫匹罗星曾成功地用于减少金葡菌的定植，促进大疱性表皮松解的愈合，为表皮自身移植做好创面的准备。
烧伤创面的治疗
, 百拇医药 在一个体外模拟穿透焦痂的烧伤模型中，97.8%的金黄色葡萄球菌可在24小时内被莫匹罗星杀灭。另外一项体外研究证实，莫匹罗星可在2小时内渗透过1.5mm的焦痂。Rode等人使用外用的莫匹罗星来治疗59例络合碘、洗必太或磺胺嘧啶银治疗无效的耐甲氧西林金葡菌感染的烧伤创面，结果5天内所有创面感染的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌均被清除。随后，20例创面自然愈合，另39例创面形成肉芽组织并能够进行植皮。在该研究中，平均的烧伤面积为体表面积的8%(2%到20%)。
以上的研究均证实，莫匹罗星对治疗SITLs高度有效。目前，并没有进行莫匹罗星治疗深部软组织感染如蜂窝织炎、淋巴管炎或筋膜炎的研究。由于无法对穿透深部组织的药物浓度进行可信的预测，并且，莫匹罗星全身吸收后被迅速代谢成无活性产物，因此，在这些情况下应使用全身抗生素治疗。
鼻腔内应用
鼻腔内携带的金黄色葡萄球菌可导致携带者双手的暂时性污染，而这是从携带者到病人的最主要的传播(和继发感染)方式。另外，鼻腔内携带有金黄色葡萄球菌的患者容易发生自体传染。莫匹罗星对浅表皮肤感染常见的革兰氏阳性细菌具有良好的杀菌活性，因此，在临床上常被用于该疾病的治疗和预防。1996年，无粘膜刺激性、可鼻腔内使用的以石蜡为基质的莫匹罗星钙剂型研制成功。
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在甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌爆发流行时，医务人员和住院患者可鼻腔内使用莫匹罗星钙，以清除金黄色葡萄球菌。使用1个疗程的莫匹罗星钙(每日2次共5天)可使医务人员鼻腔内的金黄色葡萄球菌明显减少，并可维持1年。研究表明，鼻腔内应用莫匹罗星可以在血透患者预防金黄色葡萄球菌感染，而血透患者是球菌定植和发生严重感染的高危人群。在爱荷华州大学临床医院进行的一项大型、对照的临床研究，对外科预防性鼻腔内应用莫匹罗星的疗效进行了观察，预计该结果将于今年年底发表。
不良反应资料
莫匹罗星具有极为优异的耐受性。在339例患者的临床研究中，最常见的不良反应包括头痛(1.7%)、皮疹(1.1%)和恶心(1.1%)。在另一项82例患者的研究中，最常见的副作用为恶心(4.9%)、头痛(3.6%)、局部烧灼感(3.6%)和皮肤瘙痒(2.4%)。相比较而言，在浅表性皮肤感染应用全身抗生素却可引起一些虽然少见、但十分严重的不良反应发生，如伪膜性肠炎、中毒性表皮松解、肝毒性和血清病。因此，从潜在的毒性方面来看，外用的莫匹罗星具有更为理想的安全性。
结论
在选择外用抗生素时，需要对多种因素综合进行考虑。这种外用抗生素应具备恰当的抗菌谱而不致影响到正常的菌群；全身副作用小；无明显接触性过敏；耐药菌少见。根据现有的资料，莫匹罗星霜符合上述标准。它对伤口继发性感染常见的革兰氏阳性细菌具有强大的杀菌活性；无全身毒性，吸收后可迅速代谢成无活性产物；接触性过敏发生率小于1%；99%分离的金黄色葡萄球菌对其保持高度敏感。
责任编辑：王民, 百拇医药(Phillip M. Williford)
继发感染性创伤病变(secondarily infected traumatic lesions, SITLs)是指先前的伤口或皮肤病变继发了感染。这时，抗生素治疗通常成为促进伤口正常愈合不可缺少的一部分。近来，莫匹罗星被重新制成钙霜制剂，用以治疗继发感染性创伤病。本文将重点在SITLs和皮肤病的治疗中，比较外用莫匹罗星抗生素钙霜和莫匹罗星软膏与口服抗生素的应用和安全性。
伤口愈合的生理
要理解莫匹罗星在SITLs和皮肤病治疗中的作用，就需要对伤口愈合的基本生理进行回顾。在伤口愈合的过程中，涉及到有多种细胞类型、细胞因子和细胞外基质的相互作用。伤口愈合可被分为下面三个过程，这三个过程是连续进行的，因此对其的划分稍显机械：
炎症期开始于损伤后，持续数天，其特征为血小板、中性粒细胞和单核细胞的进入和细胞因子的释放。作为凝血级联的一部分，趋化因子的释放通过上调表皮细胞表面粘附分子，促进中性粒细胞的渗出。这些细胞之间的相互作用，介导了伤口内污染成分和坏死组织的清除，并启动新生血管生成。
, 百拇医药
增生期开始于肉芽组织的形成和伤口的再表皮化。由纤维蛋白、纤维连接素和V型胶原组成的基质覆盖于伤口表面，并允许角化细胞的迁移。角化细胞在损伤后24小时内，呈片状从伤口的边缘向内潜行。由巨噬细胞释放的生长因子在角化细胞迁移的方向及其控制上扮演了重要的角色。伤口的纤维母细胞生成由III型胶原、粘多糖和蛋白多糖组成的新的结缔组织。肌纤维母细胞内的收缩蛋白导致了随后的伤口的收缩。
塑形期出现在功能性的表皮屏障恢复后，可持续达18个月。在塑形期，III型胶原由 I 型胶原所替代。纤维连接素和蛋白多糖的持续修饰也在该期出现。塑形期可使组织的张力强度恢复到接近于损伤前的水平，最大时可恢复到损伤前的80%。
在损伤后，重建功能性表皮屏障的过程中，继发性感染可影响到愈合的有效程度。因而，功能性表皮屏障重建的过程能否发生，将依赖于许多附加的因素。
是否伤口的愈合都需要使用抗生素？
, 百拇医药
大多数的伤口，特别是非穿透性伤口，都可以良好地愈合而不需要使用抗生素。尽管对于创面闭合的时间、缝合材料的选择、各种洗液的应用还一直存在有争论，但已公认的处理步骤通常包括：清洁创面、冲洗和正确敷裹。尽管1%的聚乙烯吡咯烷酮无组织毒性，并且可能会改善预后，但杀菌洗液仍应尽量避免使用。当然，这一点仍有进行商榷的余地。需要进行局部麻醉时，应避免使用肾上腺素，这是由于肾上腺素可导致受损区域血运的改变，而使污染创面发生感染的危险性增加。深部缝合也应该尽量避免。
外用抗生素软膏对非感染创面愈合的影响尚存在争论。Krisner和Eaglstein坚持认为，抗生素并不能明确地促进伤口愈合。一些作者反对在清洁伤口常规使用外用抗生素，因为这些伤口感染的发生率很低。然而，无论是医源性因素(如缝合)还是其它的原因，大部分浅表的创伤伤口会受到外源物的污染。这会改变发生感染的可能性，并从而增加使用外用或全身用抗生素治疗的必要性。
一项研究发现，与以凡士林作为的对照组相比，缝线表面使用新霉素或杆菌肽可降低发生感染的危险性。其它的证据也表明外用抗生素在动物或人均可减少创面感染的危险。Watcher和Whelland报道，莫匹罗星对伤口的再表皮化没有影响，但它可显著降低伤口收缩的速度。
, http://www.100md.com
另外一项研究发现，莫匹罗星软膏可使伤口愈合加快8%。一些研究认为，包括莫匹罗星在内的外用抗生素对人体的纤维母细胞和角质细胞不具有毒性。Boyce等报道，莫匹罗星对培养的人体皮肤移植物无毒，并可有效预防包括耐甲氧西林金葡菌在内的金黄色葡萄球菌的感染。
莫匹罗星的临床药理学
莫匹罗星(壬酸A；C26H44O9)由荧光假单孢菌深层发酵的代谢产物制成。在所有的抗生素中，它具有独特的化学结构和作用机制。因此，莫匹罗星与其它抗生素之间的交叉耐药性或交叉过敏十分罕见。同时，由于它与哺乳动物酶系的亲和力很低，因此，不会在人类因抑制异亮氨酸-t-RNA合成酶而产生毒性作用。莫匹罗星通过结合细菌的异亮氨酸-t-RNA合成酶，阻止异亮氨酸参与蛋白质的合成，而抑制细菌的蛋白合成过程。
外用的莫匹罗星极少全身吸收。静脉应用时，莫匹罗星可迅速被代谢成为无活性的首一酸，并通过尿液排出体外。一项关于莫匹罗星软膏的研究表明，在外用24小时内仅有不到0.24%的莫匹罗星可被吸收。在成人和儿童，重复使用莫匹罗星钙霜也仅有少量吸收。尽管一项研究表明，儿童的经皮吸收较成人更为多见，但通过尿液测定的首一酸水平证实：儿童的吸收水平与成人近似。给予C14标记的莫匹罗星72小时后，在角质层仍可检测到放射活性，证实莫匹罗星在皮肤会驻留一段时间。
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以往的莫匹罗星制剂是以聚乙二醇为基质的游离酸，而新剂型为莫匹罗星钙盐的霜剂，非油性，因此具有更好的耐受性。新剂型也减少了发生接触性过敏的可能性，而以聚乙二醇为基质时接触性过敏却间有发生。在肾功能受损或血流动力学不稳定的患者，聚乙二醇的积聚有导致肾毒性和代谢紊乱的可能。
莫匹罗星在低浓度时具有抑菌活性，在外用时，由于局部的高浓度可以产生杀菌活性。莫匹罗星的杀菌活性在酸性环境下(如皮肤)将会增强。莫匹罗星的抗菌谱主要是针对于临床感染最为常见的革兰氏阳性细菌，特别是葡萄球菌和链球菌。
在一项体外进行的对1000株金黄色葡萄球菌分离株进行的研究中发现，100%的甲氧西林敏感菌株和95.9%的甲氧西林耐药菌株对莫匹罗星敏感。莫匹罗星对流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴斯德菌也具有显著的活性，但对其它革兰氏阴性杆菌的活性并不确定。
有趣的是，莫匹罗星对白色假丝酵母菌的体外活性与许多常用的抗真菌药相当。莫匹罗星对D族链球菌和厌氧菌无效。正常的皮肤菌群如微球菌属、棒状杆菌属和丙酸杆菌属在莫匹罗星应用时不受影响，因此可通过共生的竞争关系保持机体对外来病原体的生理性屏障作用。
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在通常对莫匹罗星敏感的病原体中，莫匹罗星出现耐药性的几率很低，并且通常仅为低水平的耐药(MIC<100μg/ml)。低水平耐药的临床意义并不明确。这是因为莫匹罗星在伤口外用时的浓度可达到20,000μg/ml，因此很少报道有治疗失败的病例。然而，在某些金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌菌株曾报道有对莫匹罗星的高度耐药性(MIC>1024μg/ml)。导致对莫匹罗星的高度耐药性的原因是因为细菌质粒编码产生了异亮氨酸tRNA合成酶的异构体。
莫匹罗星的临床有效性和安全性
对继发感染性创伤病变(SITLs)和皮肤病的治疗
由于金黄色葡萄球菌和链球菌是继发性皮肤感染的主要病原菌，因此与口服抗生素相比较而言，莫匹罗星钙霜在继发感染面积相对较小时(长度≤10cm或面积≤100cm2)将是一个合理的治疗选择。表1 对莫匹罗星与口服抗生素的对照研究进行了总结。在两项治疗SITLs(如皮肤破口、缝合伤或皮肤擦伤)的随机双盲的研究中，莫匹罗星钙霜(n＝357)每日三次治疗10天以上，其疗效等同于疗程相同的口服头孢氨苄(n＝349)。治疗结束后，莫匹罗星治疗组和头孢氨苄治疗组的病原菌清除率分别为96.9%和98.9%。在另外一项随机双盲的研究中也得出了类似的结果：莫匹罗星钙霜(n＝195)和口服头孢氨苄(n＝178)对病原菌的清除率均为100%，其临床治疗有效率相似(分别为96.2%和86.5%)。
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表1：比较莫匹罗星和口服抗生素治疗原发和继发皮肤感染的临床研究*
参考文献
原发与继发性皮肤病
病例数
用药方法
临床治愈或有效率(%)
Kraus等
开放性创面继发感染(如撕裂伤、缝合伤、擦伤)
357莫匹罗星组
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外用3/日×10天
233/245(95.1)
349头孢氨苄组
口服4/日×10天
222/233(95.3)
Henkel等
开放性创面继发感染(如撕裂伤、缝合伤、擦伤)
195莫匹罗星组
外用3/日×10天
125/130(96.2)
178头孢氨苄组
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口服4/日×10天
110/114(96.5)
Bass等
脓疱疮
7莫匹罗星组
外用3/日×10天
7/7(100)
9杆菌肽组
外用3/日×10天
3/9(33)
10头孢氨苄组
50mg/kg/d3/日×10天
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10/10(100)
Rist等
湿疹继发感染
82莫匹罗星组
外用3/日×10天
39/44(89)
77头孢氨苄组
口服250mg 4/日×10天
31/38(82)
Gratton
脓疱疮；疖；毛囊炎；撕裂伤、溃疡、湿疹、疱疹或疥疮继发感染
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30莫匹罗星组
外用3/日×7天
29/30(90)
28红霉素组
口服250mg 4/日×7天
23/28(82)
Weish和Saenz
脓疱疮；毛囊炎；湿疹、烧伤或溃疡继发感染；甲沟炎；其它
27莫匹罗星组
外用3/日×5-10天
26/27(96)§
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23氨苄西林组
口服500mg 4/日×5-10天
18/23(78)
Dux等
脓疱疮；毛囊炎；痈；撕裂伤、溃疡、湿疹继发感染；甲沟炎；皮脂囊肿；其它
78莫匹罗星组
外用3/日×7天
76/78(97)
50红霉素组
口服250mg 4/日×7天
47/50(94)
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20邻氯青霉素组
口服250mg 4/日×7天
19/20(95)
Villiger等
脓疱疮；毛囊炎；撕裂伤、溃疡、湿疹、或烧伤继发感染
101莫匹罗星组
外用3/日×4-10天
100/101(99)▲
19红霉素组
常用口服剂量×4-10天
14/19(74)
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80氟氯西林组
常用口服剂量×4-10天
79/80(99)
*所有临床研究均为随机、平行对照研究
§存在统计学显著差异
▲莫匹罗星与红霉素存在统计学显著差异
做为全身用抗生素的替代治疗，莫匹罗星钙霜对继发感染性皮肤病的疗效亦十分显著。Rise等人对应用莫匹罗星钙霜(n＝82)和口服头孢氨苄(n＝77)10天以上治疗湿疹继发感染的疗效进行了比较。结果发现，两者在治疗临床有效率方面近似(莫匹罗星为89%，头孢氨苄为82%)，而莫匹罗星在病原体清除方面疗效明显优于头孢氨苄(p＝0.004)。
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莫匹罗星钙霜治疗继发性感染的疗效最早是基于莫匹罗星软膏的安慰剂对照研究。Ward等人对一系列，共11个随机双盲比较莫匹罗星软膏和它的基质(聚乙二醇)治疗继发性皮肤感染疗效的临床研究进行了评价。这些继发感染的皮肤病包括有湿疹、烧伤、创伤、咬伤和溃疡等。除一项研究外，莫匹罗星治疗组的细菌清除率均高于对照组。
在莫匹罗星治疗组，其总的细菌清除率为90%(73%-100%)，而对照组为53%(19%-89%)。对于金黄色葡萄球菌，莫匹罗星总的清除率为94%，对照组为40%。在临床有效率方面，莫匹罗星总的治疗有效率为94%(81%-100%)，对照组为71%(38%-93%)。莫匹罗星和其基质对感染性湿疹的临床有效率分别为97%和44%。
Breneman在一项双盲、基质对照的研究中对莫匹罗星软膏治疗继发性皮肤感染的疗效进行了观察。其中，共92例患者可评价疗效。这些患者分别患有特应性皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、神经性皮炎和接触性皮炎。莫匹罗星治疗组的细菌清除率明显高于对照组：对金黄色葡萄球菌的清除率两组分别为85%和6%(p<0.01)，对所有病原菌的清除率分别为69%和14%(p<0.01)。对所有感染的病原体而言，莫匹罗星组对总体感染治疗达显效或中效的比例为79%，基质组为65%；对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌而言，莫匹罗星治疗组则为85%，而基质组为53%(p＝0.007)。除了对感染的控制外，莫匹罗星治疗组对基础皮肤病的改善率为53%，而对照组为22%(p＝0.01)。从安慰剂组临床有效的程度可以看出，区分显著的皮肤感染、轻度感染或是细菌定植之间的差别是十分困难。
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脓疱疮的治疗
莫匹罗星在治疗脓疱疮时可作为全身性抗生素的替代治疗。这是由于脓疱疮创面常常为单独的金葡菌感染或金葡与化脓性链球菌的混合感染。
在一个小型的研究中，对莫匹罗星软膏(n＝7)、外用杆菌肽(n＝9)和口服头孢氨苄(n＝10)的治疗效果进行了比较，其结果表明，在莫匹罗星治疗组和口服头孢氨苄治疗组均无治疗失败病例，而在杆菌肽组有6例治疗失败(p<0.005)。该研究者得出了以下两个结论：1.杆菌肽不应再被推荐用于脓疱疮的治疗 2.外用莫匹罗星和口服头孢氨苄对治疗脓疱疮一样有效。但该结论尚需更大规模的研究加以证实。
许多研究表明，莫匹罗星在治疗脓疱疮感染方面，其疗效优于或等于口服红霉素。一项对莫匹罗星和口服氨苄西林对原发或继发皮肤感染治疗效果的比较研究发现，莫匹罗星的疗效要远远优于口服的氨苄西林。由于氨苄西林对链球菌的疗效较差，因此这一结果并不出乎意料。对于病变数目较少的脓疱疮病例，推荐首先使用莫匹罗星软膏，以保留口服抗生素用于治疗病变弥漫的脓疱疮患者。
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莫匹罗星疗效优异的原因可能在于对红霉素和氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌正逐渐成为脓疱疮感染的主要病原菌。在一个关于脓疱疮的研究中，93%的病变部位培养出金黄色葡萄球菌，而28%可评价的患者为红霉素耐药菌株的感染。相对来讲，对红霉素敏感的菌株，红霉素治疗的失败率为8%。然而对红霉素耐药菌株，红霉素治疗的临床失败率则为47%，而莫匹罗星仅为2%。一系列对莫匹罗星和口服抗生素治疗脓疱疮的疗效进行比较的研究亦证实，莫匹罗星对伤口、溃疡、烧伤和湿疹继发感染均十分有效。这些研究的结果总结于表2中。
表2 比较莫匹罗星软膏与其基质治疗继发皮肤感染的临床研究
参考文献
病例数
用药方法
, 百拇医药
临床治愈或有效率(%)
细菌学治愈率(%)
Breneman,1990
47莫匹罗星组
3次/日×7-9日
37/47(79)
52/75(69) ▲
43基质组
28/43(65)
10/69(14)
Carney和Bickers,1985
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22莫匹罗星组
3次/日×7-8日
20/22(91)
22/30(73)
22基质组
18/22(82)
12/31(39)
D`Alessandri等,1985
16莫匹罗星组
3次/日×8日
15/16(94)
18/18(100)
, 百拇医药
15基质组
14/15(93)
16/18(89)
DeBoer,1985
26莫匹罗星组
3次/日×≤10日
21/26(81)
23/29(79)▲
25基质组
21/25(84)
18/31 (58)
Eaglstein,1985
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20莫匹罗星组
3次/日×≤12日
19/20(95)▲
29/30(97)▲
17基质组
12/17(71)
11/24 (46)
Golitz和Beehler,1985
24莫匹罗星组
3次/日×8日
22/24(92)
27/29(93)▲
, 百拇医药
20基质组
16/20(80)
5/25 (20)
Leyden,1985
26莫匹罗星组
无数据
26/26(100)▲
22/26(85)▲
26基质组
10/26(38)
5/26 (19)
Orecchio和Mischier,1986
, 百拇医药
76莫匹罗星组
3次/日×≤10日
63/76(83)▲
无数据
78基质组
37/78(47)
Pekoe和Dobson,1985
34莫匹罗星组
3次/日×≤12日
32/34(94)
45/53(92)▲
34基质组
, 百拇医药
31/34(91)
38/52 (73)
Rosenberg和Churchwell,1985
25莫匹罗星组
无数据
24/25(96)
32/35(91)▲
23基质组
19/23(83)
27/41 (66)
Whiting等,1985
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17莫匹罗星组
3次/日×5-12日
17/17(100)
19/20(95)▲
19基质组
16/19(84)
10/20 (50)
Zone和Weidner,1985
26莫匹罗星组
无数据
25/26(96)
30/31(97)▲
, 百拇医药
25基质组
22/25(88)
18/33 (55)
*所有临床研究均为随机、平行对照研究
▲存在统计学显著差异
慢性皮肤疾病的治疗
莫匹罗星在治疗一些因金葡菌定植而加重的慢性皮肤病方面也具有良好表现。在特应性皮炎，2周莫匹罗星的治疗在减少金葡菌定植的同时也使其疾病严重程度降低。然而，在停用莫匹罗星后，患者将很快再次出现金葡菌的定植。莫匹罗星曾成功地用于减少金葡菌的定植，促进大疱性表皮松解的愈合，为表皮自身移植做好创面的准备。
烧伤创面的治疗
, 百拇医药 在一个体外模拟穿透焦痂的烧伤模型中，97.8%的金黄色葡萄球菌可在24小时内被莫匹罗星杀灭。另外一项体外研究证实，莫匹罗星可在2小时内渗透过1.5mm的焦痂。Rode等人使用外用的莫匹罗星来治疗59例络合碘、洗必太或磺胺嘧啶银治疗无效的耐甲氧西林金葡菌感染的烧伤创面，结果5天内所有创面感染的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌均被清除。随后，20例创面自然愈合，另39例创面形成肉芽组织并能够进行植皮。在该研究中，平均的烧伤面积为体表面积的8%(2%到20%)。
以上的研究均证实，莫匹罗星对治疗SITLs高度有效。目前，并没有进行莫匹罗星治疗深部软组织感染如蜂窝织炎、淋巴管炎或筋膜炎的研究。由于无法对穿透深部组织的药物浓度进行可信的预测，并且，莫匹罗星全身吸收后被迅速代谢成无活性产物，因此，在这些情况下应使用全身抗生素治疗。
鼻腔内应用
鼻腔内携带的金黄色葡萄球菌可导致携带者双手的暂时性污染，而这是从携带者到病人的最主要的传播(和继发感染)方式。另外，鼻腔内携带有金黄色葡萄球菌的患者容易发生自体传染。莫匹罗星对浅表皮肤感染常见的革兰氏阳性细菌具有良好的杀菌活性，因此，在临床上常被用于该疾病的治疗和预防。1996年，无粘膜刺激性、可鼻腔内使用的以石蜡为基质的莫匹罗星钙剂型研制成功。
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在甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌爆发流行时，医务人员和住院患者可鼻腔内使用莫匹罗星钙，以清除金黄色葡萄球菌。使用1个疗程的莫匹罗星钙(每日2次共5天)可使医务人员鼻腔内的金黄色葡萄球菌明显减少，并可维持1年。研究表明，鼻腔内应用莫匹罗星可以在血透患者预防金黄色葡萄球菌感染，而血透患者是球菌定植和发生严重感染的高危人群。在爱荷华州大学临床医院进行的一项大型、对照的临床研究，对外科预防性鼻腔内应用莫匹罗星的疗效进行了观察，预计该结果将于今年年底发表。
不良反应资料
莫匹罗星具有极为优异的耐受性。在339例患者的临床研究中，最常见的不良反应包括头痛(1.7%)、皮疹(1.1%)和恶心(1.1%)。在另一项82例患者的研究中，最常见的副作用为恶心(4.9%)、头痛(3.6%)、局部烧灼感(3.6%)和皮肤瘙痒(2.4%)。相比较而言，在浅表性皮肤感染应用全身抗生素却可引起一些虽然少见、但十分严重的不良反应发生，如伪膜性肠炎、中毒性表皮松解、肝毒性和血清病。因此，从潜在的毒性方面来看，外用的莫匹罗星具有更为理想的安全性。
结论
在选择外用抗生素时，需要对多种因素综合进行考虑。这种外用抗生素应具备恰当的抗菌谱而不致影响到正常的菌群；全身副作用小；无明显接触性过敏；耐药菌少见。根据现有的资料，莫匹罗星霜符合上述标准。它对伤口继发性感染常见的革兰氏阳性细菌具有强大的杀菌活性；无全身毒性，吸收后可迅速代谢成无活性产物；接触性过敏发生率小于1%；99%分离的金黄色葡萄球菌对其保持高度敏感。
责任编辑：王民, 百拇医药(Phillip M. Williford)