恶性肿瘤的综合治疗
恶性肿瘤是当前严重危害人民生命健康的常见多发病，世界卫生组织(WHO)报导2000年全球共有530万男性和470万女性新患癌症，其中620万人死于此病，80%被确诊的病人是晚期患者。我国1997年恶性肿瘤死亡率在城市为136/10万占居民死因首位，农村为108/10万居第二位。WHO和我国政府已将癌症列为急需解决的重点问题之一，因而积极研究提高癌症疗效的方略已成当务之急。
近半个世纪来由于科技的进步和对肿瘤生物学规律研究的不断深入以及手术、放疗、化疗等治疗手段的不断改进与提高，治疗后五年生存率已由20世纪50年代的20%左右，上升到现在的50%左右，但复发和转移仍然是导致患者死亡的重要原因。这由于肿瘤在早期阶段往往缺乏足以引人警惕的症状，且不少肿瘤在早期阶段就已发生目前检查手段尚难发现的亚临床微小转移，面对这类癌症患者，常用的几种有效的治疗手段，都存在一定的局限和不足，因而从临床疗效角度看问题，当前应在继续不断提高现有有效治疗手段水平的同时，针对肿瘤生长、发展的规律，依据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围(分期)和发展趋势，合理地，有计划地制定一个应用现有多种有效手段，取长补短，以期能较大幅度地提高治愈率，改善患者生活质量和延长生命时间的综合治疗方案，已被当今学术界所认同。
, 百拇医药
我国著名的肿瘤内科专家孙燕院士，近年来多次在肿瘤学术刊物及学术会议上强调了上述观点，并认为解决肿瘤问题是一个综合工程，需要多学科、多部门共同努力，制定规范的综合治疗方案。手术、放疗、内科治疗(包括中医药)的临床应用指征和目的各不相同，只有合理地取长补短，才能达到提高治愈率和改善生命质量延长生存期的目的。
一、现用治疗手段的优势与不足
目前手术、放疗及药物治疗仍不失是现代治疗肿瘤三大主要手段，尽管近年来随着科学技术的进展，出现了不少新的治疗手段，但就治疗效果而言尚不能与上述三大传统治疗手段相媲美。近年来这三种治疗手段也都在不断地改进和提高，存在着各自优势，在治疗肿瘤上都具有无法替代的地位，然而，这三种治疗手段也都存在各自的缺点和不足。(见表一)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
(一) 外科手术治疗
手术切除仍不失为治疗肿瘤的主要手段之一，是一种局部的治疗方法，从治疗的发展史看，它是第一个取得了肿瘤根治性治疗效果的方法，一些早期的局限性肿瘤，单用手术即可收到根治之效。特别是1894年Halsted教授根据乳腺癌局部浸润和淋巴转移特点，提出了把全部原发肿瘤连同其所在器官或组织的全部或大部，以及邻近可能受累的淋巴结整块切除的根治原则，在一定程度上提高了乳腺癌的治愈率。一度它变成为肿瘤外科的治疗原则，并相继被引用于头颈、胃、直肠、宫颈等处肿瘤。直到20世纪70年代由于基础医学的快速进展大量实验的数据提示，肿瘤治疗的成败在很大程度上取决于治疗方案是否能针对其生长和发展的规律，例如：即使是Ⅰ期乳腺癌的患者其中约有10～15%左右有亚临床潜在转移，不少临床实践也进一步证明治愈率的高低，并不完全取决于手术范围的大小，而在于合理地应用目前各种有效手段的互补性。此外肿瘤邻近淋巴结肿大，也不一定都是转移，其中不乏是机体免疫能力的反应性增大，而这些反应性增大的淋巴结对肿瘤可能具有一定的免疫防御功能，如果盲目清除所有的淋巴结对有些患者可能反而不利。加上近年来放疗、肿瘤内科治疗的长足进展，使肿瘤外科手术范围有可能缩小到最低限度而取得与传统根治术相似的效果。现已有足够的随机研究数据证实，较小的手术结合综合治疗对早期乳腺癌病人的疗效与根治术一样好，且可减少患者躯体功能损伤，有利于术后生活质量的改善。(见表二)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
越来越多学者主张肿瘤手术范围切勿千篇一律地常规对待，应针对肿瘤和宿主的具体情况有所区别，并认为术前进行认真细致地分析判断，制定一个切实可行的综合治疗方案，选择适宜的手术类型，其重要性不亚于手术技巧的本身。此外由于整形外科的进展也在改变了按传统原则制定的手术适应症，如气管隆突成形术、支气管成形微创手术的开展等，可使小范围切除肺癌成为可能。
(二) 放射治疗
从1930年Henri Contard 第一次应用X线治疗头颈部肿瘤获得成功以来，放疗在治疗肿瘤中的地位日益被重视，据国内外不完全统计约有70%左右的肿瘤患者在治疗过程中曾接受过放射治疗，其中约有1/3左右病人放疗后存活5年以上。但放疗也是一种局部治疗的手段，目前到医院中治疗的肿瘤患者多数病情已发展到中晚期，病灶癌细胞数量多，以及目前常用的X射线、γ射线等均属于低线性能量转换射线(低LET射线)难以有效地完全杀灭乏氧肿瘤细胞亚群，从而限制了其疗效的提高。
, 百拇医药
近年来随着科技发展，放射治疗的设备及技术亦获得不断提高，其中新的放射源研制如回旋加速器产生的中子束流可在一定程度上克服乏氧细胞的抗放作用，以及近年来肿瘤放疗技术上的一项重大革新就是开展调强放射治疗(intensity modulated 3-dimentional radiation therapy，以下简称IMRT)，它是在放疗机准直器处设置由电子计算机控制的多叶光栏26-40对，放疗机能做同中心旋转，光栏能根据几何投影很容易改变出射线并能做出同一照野内的不均匀照射。初步临床研究结果表明，它能明显减少正常组织放射损伤，提高肿瘤局控率。纽约纪念医院近年来应用它治疗非小细胞肺癌45例(Ⅰ-Ⅱ期6例，Ⅲa期19例，Ⅲb期20例，肿瘤量为70.2GY，每次1.8GY，全组平均生存期为16.5个月，2年生存为33%，肺后期并发症发生率(RTOG3级以上)明显低于常规放疗，目前普遍认为，IMRT将是21世纪肿瘤放疗的发展方向。
(三) 药物治疗
历史比较短，始于1865年Lissauer首先应用Fowler氏溶液治疗血液病，此后1946年Rhoads等发表了氮芥治疗恶性淋巴瘤的疗效报导，引起学术界广泛重视，半个世纪以来由于基础科学的迅速发展，对肿瘤的本质认识获得了不断的深入，以及肿瘤是全身疾病在局部表现的观点被普遍接受，各国都对药物治疗寄予很大希望，都越来越注重局部治疗应与全身治疗相结合才能更好地提高疗效。肿瘤内科治疗也正在从姑息性向根治性治疗过度，虽然目前除儿童急性淋巴白血病，非洲儿童恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌等以外单用化疗能够根治的肿瘤还不多，但已证实在术前后应用药物治疗能在一定程度提高治愈率的肿瘤有乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和某些软组织肿瘤等，可以延长生存期的晚期肿瘤有小细胞肺癌、非小细胞肺癌等，有一定疗效但尚未证实能延长生存期的有肾癌、恶黑、前列腺癌、子宫内膜癌等。(见表三)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
近年来由于作用新颖的几种抗癌药物进入临床，特别是抑制微管蛋白解聚的紫杉醇类和抑制拓扑异构酶Ⅰ的喜树碱衍生物，利用正常细胞与癌细胞中某些酶含量不同的差异性来达到提高药物在癌细胞中含量，如氟铁龙、希罗达等，以及由于多药耐药基因的发现和扩大研究正在促使人们寻找克服耐药的各种途径，已发现不少可以改善耐药的药物，如抑制P-gp泵作用的异搏定、利血平和环孢素A等，这些药物已不断投入临床研究应用，使肿瘤内科治疗已成为当前最活跃的研究领域之一。此外近年来，肿瘤生物治疗呈异军突起，特别是随着分子生物学技术的不断进展，带动了抗癌药的研究进入了一个全新的时代，这些新药的共同特点是：针对某些细胞标志物的单克隆抗体和针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的抗体，它具有非细胞毒性和靶向性；还具有调节作用和细胞稳定性(cytostatic)作用；这些药物毒副反应低、靶向作用强，与常用的细胞毒类(cytotoxic)药物有很大不同，它与常规放、化疗联合应用常能获更好的疗效，其中比较突出的有：
, 百拇医药
(1) 美罗华(mabthera，rituximab)为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单抗，单药有效率为43%，和CHOP并用对CD20阳性的B细胞淋巴瘤有效率可达90%以上，是成功应用单抗治疗肿瘤的典范。
(2) 赫赛汀(Herceptin)是信号转递抑制剂(Signal Transduction Inhibitor)的代表药物，应用于乳腺癌细胞Her-2(++)及(+++)的患者，大量临床资料证实Herceptin单药用于乳腺癌有效率为21%，与紫杉醇类及阿霉素联合应用可明显提高有效率与生存时间。
(3) 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。实验证明：许多上皮来源的肿瘤有EGFR过度表达，EGFR过度表达与癌症不良预后及转移扩散相关，阻断EGFR信号通道(单抗封闭抗体或抑制细胞内TK活性)，可抑制肿瘤生长。EGFR抑制剂是一种糖蛋白的跨膜受体，它在调节细胞生长，分化和存活上有重要作用，可能是通过促凋亡，抗血管生成，抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌作用，它常可与放、化疗起协同作用。临床试验对结肠癌，头颈部肿瘤有效，经研究发现它可增加顺铂、卡铂、紫杉醇、泰素帝和阿霉素等抑瘤效果，但不增加健择的抑癌效果，初试验对非小细胞肺癌有效。
, 百拇医药
(4) 分子靶向性药物。格列卫(Glivec STI 571)主要治疗慢性粒细胞白血病单药能使98%(53/54)的病人获临床血液学的完全缓解(CR)，疗效多在3周内出现，经5个月观察，细胞遗传学缓解率(Cytogenetic response)为53%(17/31)，其中10%获CR，在急性变期中病55%有效。此外格列卫在晚期，转移性胃肠间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors GIST)经免疫组化检查C-kit阳性表达患者有效率为54%(19/35)另34%(12/35)为SD，临床获益率为88%。
(5) Iressa(ZD1839)，它是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。日本报告Ⅱ期临床研究对216例曾用2个以上化疗方案失败(包括Taxotere +DDP)，每日用IRESSA 250mg，结果RR 18%，SD 31%，症状缓解43%。主要不良反应为皮疹、腹泻、皮干、瘙痒等，有报导引起间质性肺疾患致死，但日本使用上万例，间质肺炎只0.77/万分。
, http://www.100md.com
(6) 基因治疗研究。肿瘤作为一种基因层次疾病，今后要彻底控制肿瘤，也必须从基因层次予以解决，基因治疗目前正在试验的有抑癌基因治疗，美国、法国曾试用Ad 5 Virus 携带野生P53肿瘤内注射、气管灌注或与DDP并用治疗NSCLC。自杀基因向瘤内导入治疗， 反义基因治疗即向肿瘤内导入反义寡核苷酸封闭癌基因的表达及转录达到治疗作用，还有将细胞因子基因导入肿瘤细胞以激活T细胞活性，如将表达IL-2基因的腺病毒注入肿瘤(rAd-IL2)，又如Introgen 公司的INGH 241 可使肿瘤细胞MDA-T蛋白表达诱导细胞凋亡，此外还有耐药基因治疗将多药耐药基因转移到造血干细胞降低造血细胞对化疗药物的敏感性，从而可提高化疗剂量，尽管近年来基因治疗已有不少进行了临床前及临床研究，但尚未有任何一项被批准上市。
(四) 中医药治疗
许多研究者认为肿瘤病人治疗的总体效果，决不仅仅取决于杀灭肿瘤细胞的程度，而是取决于肿瘤细胞杀灭程度与机体自我康复力之间的比势，着眼于动态平衡论的祖国医学认为正气虚损是发生癌症的重要因素，《内经》中早就提出“虚者补之，劳者温之，损者益之”；“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味”。历代医家并创立了许多益气、补血、滋阴、温阳等著名方剂。20世纪60年代我国广大医务工作者，在继承发扬祖国医学宝库工作中，首先将扶正培本理论广泛应用于治疗许多虚症，将祛邪与扶正对立统一起来，先后在全国召开了8次癌症扶正培本学术会议及多次国际会议，扶正培本当今已成为中医治癌大法，近年来大量的实验与临床资料研究表明，应用扶正培本治则能预防癌症的发生发展，提高机体的免疫功能，调节内分泌系统的平衡，促进造血功能保护骨髓及心、肝、肾少受放疗、化疗的损伤，增强消化吸收功能，还能激发和提高机体自动调控的功能，与西医各种治癌手段综合应用能起到减毒增效的作用。
, 百拇医药
二、综合治疗是提高肿瘤疗效的必由之路 综合治疗可以提高恶性肿瘤的治愈率。(见表四)
(点击图片可放大)
过去认为癌的手术治疗效果在于能否成功地把原发部位及其周围癌细胞全部切除，但从现代外科肿瘤学的概念来看，这一观点已被动摇。前面已提到，应该设想那些局部性肿瘤不过是全身病变的局部表现，理应采取局部与全身相结合的疗法，况且目前临床上不少的“早期癌”不等于体内没有微小的转移灶。已了解癌症治疗失败的主要原因：原发灶不能控制占40%，微小转移病变不能控制占60%。进入新世纪以来对肿瘤的临床治疗，国内外学术界取得了较为一致的共识即必须重视循证医学、个体化和规范化三个方面的问题，认识到只有依据科学设计的多中心、随机、前瞻性临床研究的资料，制定一个规范化的综合治疗实施方案，才有可能进一步提高中晚期肿瘤的疗效。手术、放疗、内科治疗等疗法，其临床应用的指征和目的是不同的，只有很好地取长补短，合理应用有机结合才能互相增效，这就要求临床医生在开展综合治疗时应重视以下几点：
, http://www.100md.com
(一) 要对患者进行系统而周密的局部和全部检查，特别是机体的免疫能力与肿瘤的比势，即中医所说的正邪之间的对比，制定适宜的攻补兼施和中西医并重的个体化综合治疗措施。
(二) 要充分了解患者肿瘤的生物学特征，熟识当前各种主要治疗手段适应证和在综合治疗中可能扮演的角色，制定个体化综合治疗方案时要充分重视各学科间的协作，并在治疗过程中细微观察病情变化及时对方案进行必要的修正和调整。
(三) 在制定综合治疗方案时，除了要重视局部和全身并治，中西医并重，祛邪与扶正相结合外，还应重视身心并治，生存率与生活质量并重以及成本与效益兼顾的原则，一个好的多学科综合治疗方案必须是能够提高病人的生存质量，具有尽量少的近远期毒副作用，和能够延长病人的无瘤生存期。
三、几种常见治疗方法综合应用
综合治疗可改善中晚期肿瘤患者的生活质量及延长其生存时间，近40多年来已逐渐取代了传统的单一治疗，且也逐步应用于一些较早期肿瘤病人的治疗上，取得不少令人满意的疗效。但在运用中必须强调要合理、适宜和有计划性的综合，它绝不是几种治疗手段盲目堆积，认为越多越好越综合的做法，更不是一种方法治疗失败后推给另一种治疗方法的不负责任的做法，即使是同一种肿瘤也需要根据其不同发展阶段和趋向，估计局部与播散那一个是矛盾的主要方面，从而采取适当有效的治疗措施。
, 百拇医药
例如，乳腺癌在迅速发展阶段不宜贸然手术，而应先用化疗或放疗，待肿瘤生长相对稳定后再施行手术。而一些以局部复发为主要矛盾的肿瘤，如中枢神经系统肿瘤，头颈部癌则辅助放疗可在一定程度上提高手术治疗的治愈率。又如较局部的皮肤癌，手术切除或放疗均可将其治愈，用一种方法治疗后就没必要再加其他治疗，有些早期癌症单独手术即可达到治愈，过分的放疗、化疗反而有害。现将常见几种治疗方法结合可能产生的临床疗效简介于下：
(一) 手术与放疗结合
动物实验证明对有些原发肿瘤术前中等剂量照射可降低肿瘤种植和播散的机会，临床上术前放疗的目的是使肿瘤缩小，分期下降，变不能切除肿瘤为可切除，降低术后局部复发，提高姑息性手术的疗效。如：同期别的中段食管癌，随机分成三组进行治疗，观察三年生存率，结果单纯手术组为20%，单纯放疗组为6.8%，而术前放疗组为44.4%。术后辅助放疗可以提高有些肿瘤如乳腺癌，肺癌的疗效。
(二) 手术与化疗相结合
, http://www.100md.com
临床上常见到有些肿瘤如乳腺癌即使处于早期阶段仍有亚临床转移，虽做了根治术仍难免复发转移。Bonadonna等(1985)报告，绝经前病人根治术后加CMF方案辅助化疗，其10年无复发生存率比单接受根治术者好(P<0.001)，以后大宗的实验提示，无论以化疗或三苯氧胺(TAM)做乳腺癌术后辅助治疗，10年无复发生存率(RFS)及生存率(S)均有明显提高，其中绝经前患者用化疗较好，绝经后用TAM较好。近年来不少研究者还探索将辅助化疗移至术前，是否能为进一步缩小手术范围创造条件，术前辅助化疗的作用机制与术后的不尽相同，因此被称为新辅助化疗。
理论上新辅助化疗有以下优点：
① 缩小病灶，增加中晚期患者的手术机会。
② 减少术后转移。
③ 化疗使用早的病人产生抗药性少。
, 百拇医药
④ 可从病灶变化了解其对化疗敏感性。
但也存在下列问题：
① 由于腋下淋巴结化疗后的消失影响对分期及预后的判断。
② 由于新辅助化疗不是对所有患者均有效，是否会使无效者丧失手术机会等。
近年来国际上按循证医疗要求开展不少多中心前瞻性研究，将为今后肿瘤内科与其他学科间协作开展的综合治疗，提供大量有助于提高疗效的信息。此外，动物实验及临床实验均提示抗癌药物的疗效以及它渗入到癌组织中的程度是与肿瘤体积成反比，因此对一些中晚期病人如病情允许将其局部切除(即使难以切除全部肿瘤)，这将为术后化疗和免疫治疗创造有利的条件。
(三) 抗癌药物与放疗综合治疗
药物与放疗的综合作用可归纳为以下几个方面：
, 百拇医药
① 致敏作用，即癌细胞受药物作用后，增大了“靶体积”可能用较小的放疗剂量，达到较大剂量相同的效应。
② 增敏强化作用，即放射电离效应所产生的化学反应由于其他物质(如氧或抗癌药)的存在而增强(增敏)。
③ 协同作用，由于抗癌药物合用阻碍了被放射损伤的癌细胞修补或恢复。
④ 相加作用，放疗与药物的作用互相虽无直接关系，但其疗效却为两者之和。
近年来，放疗已经是乳腺癌保乳手术以及T3和淋巴结转移数目4个以上病人的标准治疗方案组成部分之一。
(四) 免疫与手术化疗综合应用
上世纪70年代以来，由于生物科学长足发展，免疫学家逐渐认识到机体的免疫机能不只在于防御感染，且具有使机体能识别“自我”和排斥“非我”的作用，并且发现一大批被称生物反应调节剂(biological response modifier BRMS)其中不少存在于天然中草药中的生物物质，它不仅能干扰细胞的生长，癌变或转移，其中不少具有能激活免疫系统效应细胞数量和活性的免疫治疗剂，它与其他治疗手段配合，可起到减毒增效，改善生活质量和延长患者缓解期的作用。动物实验发现，已经长大了的乳腺癌小鼠，单纯切除病灶其治愈率为零，如果在术后给予非特异性免疫治疗则其治疗率可提高到20%，术前或术后给予抗癌药物辅助治疗治愈率可上升到70%。但术前后均给予抗癌药，治愈率反而降到30%。若于术前给予抗癌药物治疗，术后给予免疫治疗(化疗-手术-免疫)，则其治愈率最高接近完全治愈。提示几种手段合理应用才可提高疗效。
, 百拇医药
(五) 中医药与手术、化疗、放疗综合应用
(1) 手术后中西医扶正治疗。
手术创伤导致了脏腑缺损，失血耗液，疼痛失眠，都易造成病人机体进一步虚损，应根据不同症候予以辨证施治，达到调理脾胃，扶正培本，养阴生津的目的，帮助病人早日康复。20多年来已召开了八届全国中西医结合肿瘤学术会议，其中大量有关癌症扶正培本治疗肿瘤的文章，提示扶正培本对机体具有以下几个方面的作用：
1.预防癌症的发生发展。
2.提高机体的免疫机能。
3.增强内分泌和体液调节功能。
4 .保护骨髓提高造血功能。
5.增强消化吸收，改善物质代谢。
, 百拇医药
6.增强机体自控系统的能力。
7.对西医各种治疗手段起到增效减毒作用。
如中国中医研究院广安门医院余桂清等报导Ⅲ期胃癌术后患者化疗时辅以健脾益肾中药治疗可明显提高化疗完成率和患者五年生存率。
(2) 中医药与化疗综合应用
化疗药物的毒性各异，机体对化疗药物的敏感性和耐受性差别也很大，但有一共同的特点就是在杀伤癌细胞的同时，机体一些正常器官的组织细胞亦受到不同程度的损伤，其中以消化道反应，免疫抑制，骨髓抑制及心、肝、肾等脏器毒性反应为常见，医科院肿瘤医院孙燕院士等报告放、化疗后肿瘤患者应用扶正中药如扶正固元冲剂等有助于患者重建免疫机能，减轻骨髓抑制，提高疗效。
(3) 放疗与中医药综合应用
, http://www.100md.com
中医认为，电离辐射是一种热性杀伤物质，热可化火，火能灼津，造成阴亏证候，从而降低机体的抵抗力，中医的扶正培本可以增强放疗的效果，减轻放疗的不良反应，如潘明继等应用“扶正生津汤”加减配合放射治疗350例鼻咽癌病人五年生存率为58%，近、远期不良反应均明显减少。
综合治疗虽已取得不少成效，但也还存在不少有待于进一步深入研究的问题，如对肿瘤生物学的共性和特性的深入探讨及如何在原来TNM分期的基础上，把分子生物学研究的结果结合到分期中，为肿瘤的预后和综合治疗决策提供更有力的证据等。
参考文献
1.孙燕主编，《内科肿瘤学》，北京：人民卫生出版社，2001
2.孙燕、余桂清编著，《中西医结合防治肿瘤》，北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995
3.孙燕、哈献文编著，《临床肿瘤诊断关键》，广西科学技术出版社，1999
4.韩锐编著，《肿瘤化学预防及药物治疗》，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991
5.潘明继编著，《癌症扶正培本治疗学》，复旦大学出版社，2003
责任编辑：王民, 百拇医药
近半个世纪来由于科技的进步和对肿瘤生物学规律研究的不断深入以及手术、放疗、化疗等治疗手段的不断改进与提高，治疗后五年生存率已由20世纪50年代的20%左右，上升到现在的50%左右，但复发和转移仍然是导致患者死亡的重要原因。这由于肿瘤在早期阶段往往缺乏足以引人警惕的症状，且不少肿瘤在早期阶段就已发生目前检查手段尚难发现的亚临床微小转移，面对这类癌症患者，常用的几种有效的治疗手段，都存在一定的局限和不足，因而从临床疗效角度看问题，当前应在继续不断提高现有有效治疗手段水平的同时，针对肿瘤生长、发展的规律，依据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围(分期)和发展趋势，合理地，有计划地制定一个应用现有多种有效手段，取长补短，以期能较大幅度地提高治愈率，改善患者生活质量和延长生命时间的综合治疗方案，已被当今学术界所认同。
, 百拇医药
我国著名的肿瘤内科专家孙燕院士，近年来多次在肿瘤学术刊物及学术会议上强调了上述观点，并认为解决肿瘤问题是一个综合工程，需要多学科、多部门共同努力，制定规范的综合治疗方案。手术、放疗、内科治疗(包括中医药)的临床应用指征和目的各不相同，只有合理地取长补短，才能达到提高治愈率和改善生命质量延长生存期的目的。
一、现用治疗手段的优势与不足
目前手术、放疗及药物治疗仍不失是现代治疗肿瘤三大主要手段，尽管近年来随着科学技术的进展，出现了不少新的治疗手段，但就治疗效果而言尚不能与上述三大传统治疗手段相媲美。近年来这三种治疗手段也都在不断地改进和提高，存在着各自优势，在治疗肿瘤上都具有无法替代的地位，然而，这三种治疗手段也都存在各自的缺点和不足。(见表一)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
(一) 外科手术治疗
手术切除仍不失为治疗肿瘤的主要手段之一，是一种局部的治疗方法，从治疗的发展史看，它是第一个取得了肿瘤根治性治疗效果的方法，一些早期的局限性肿瘤，单用手术即可收到根治之效。特别是1894年Halsted教授根据乳腺癌局部浸润和淋巴转移特点，提出了把全部原发肿瘤连同其所在器官或组织的全部或大部，以及邻近可能受累的淋巴结整块切除的根治原则，在一定程度上提高了乳腺癌的治愈率。一度它变成为肿瘤外科的治疗原则，并相继被引用于头颈、胃、直肠、宫颈等处肿瘤。直到20世纪70年代由于基础医学的快速进展大量实验的数据提示，肿瘤治疗的成败在很大程度上取决于治疗方案是否能针对其生长和发展的规律，例如：即使是Ⅰ期乳腺癌的患者其中约有10～15%左右有亚临床潜在转移，不少临床实践也进一步证明治愈率的高低，并不完全取决于手术范围的大小，而在于合理地应用目前各种有效手段的互补性。此外肿瘤邻近淋巴结肿大，也不一定都是转移，其中不乏是机体免疫能力的反应性增大，而这些反应性增大的淋巴结对肿瘤可能具有一定的免疫防御功能，如果盲目清除所有的淋巴结对有些患者可能反而不利。加上近年来放疗、肿瘤内科治疗的长足进展，使肿瘤外科手术范围有可能缩小到最低限度而取得与传统根治术相似的效果。现已有足够的随机研究数据证实，较小的手术结合综合治疗对早期乳腺癌病人的疗效与根治术一样好，且可减少患者躯体功能损伤，有利于术后生活质量的改善。(见表二)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
越来越多学者主张肿瘤手术范围切勿千篇一律地常规对待，应针对肿瘤和宿主的具体情况有所区别，并认为术前进行认真细致地分析判断，制定一个切实可行的综合治疗方案，选择适宜的手术类型，其重要性不亚于手术技巧的本身。此外由于整形外科的进展也在改变了按传统原则制定的手术适应症，如气管隆突成形术、支气管成形微创手术的开展等，可使小范围切除肺癌成为可能。
(二) 放射治疗
从1930年Henri Contard 第一次应用X线治疗头颈部肿瘤获得成功以来，放疗在治疗肿瘤中的地位日益被重视，据国内外不完全统计约有70%左右的肿瘤患者在治疗过程中曾接受过放射治疗，其中约有1/3左右病人放疗后存活5年以上。但放疗也是一种局部治疗的手段，目前到医院中治疗的肿瘤患者多数病情已发展到中晚期，病灶癌细胞数量多，以及目前常用的X射线、γ射线等均属于低线性能量转换射线(低LET射线)难以有效地完全杀灭乏氧肿瘤细胞亚群，从而限制了其疗效的提高。
, 百拇医药
近年来随着科技发展，放射治疗的设备及技术亦获得不断提高，其中新的放射源研制如回旋加速器产生的中子束流可在一定程度上克服乏氧细胞的抗放作用，以及近年来肿瘤放疗技术上的一项重大革新就是开展调强放射治疗(intensity modulated 3-dimentional radiation therapy，以下简称IMRT)，它是在放疗机准直器处设置由电子计算机控制的多叶光栏26-40对，放疗机能做同中心旋转，光栏能根据几何投影很容易改变出射线并能做出同一照野内的不均匀照射。初步临床研究结果表明，它能明显减少正常组织放射损伤，提高肿瘤局控率。纽约纪念医院近年来应用它治疗非小细胞肺癌45例(Ⅰ-Ⅱ期6例，Ⅲa期19例，Ⅲb期20例，肿瘤量为70.2GY，每次1.8GY，全组平均生存期为16.5个月，2年生存为33%，肺后期并发症发生率(RTOG3级以上)明显低于常规放疗，目前普遍认为，IMRT将是21世纪肿瘤放疗的发展方向。
(三) 药物治疗
历史比较短，始于1865年Lissauer首先应用Fowler氏溶液治疗血液病，此后1946年Rhoads等发表了氮芥治疗恶性淋巴瘤的疗效报导，引起学术界广泛重视，半个世纪以来由于基础科学的迅速发展，对肿瘤的本质认识获得了不断的深入，以及肿瘤是全身疾病在局部表现的观点被普遍接受，各国都对药物治疗寄予很大希望，都越来越注重局部治疗应与全身治疗相结合才能更好地提高疗效。肿瘤内科治疗也正在从姑息性向根治性治疗过度，虽然目前除儿童急性淋巴白血病，非洲儿童恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌等以外单用化疗能够根治的肿瘤还不多，但已证实在术前后应用药物治疗能在一定程度提高治愈率的肿瘤有乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和某些软组织肿瘤等，可以延长生存期的晚期肿瘤有小细胞肺癌、非小细胞肺癌等，有一定疗效但尚未证实能延长生存期的有肾癌、恶黑、前列腺癌、子宫内膜癌等。(见表三)
, 百拇医药
(点击图片可放大)
近年来由于作用新颖的几种抗癌药物进入临床，特别是抑制微管蛋白解聚的紫杉醇类和抑制拓扑异构酶Ⅰ的喜树碱衍生物，利用正常细胞与癌细胞中某些酶含量不同的差异性来达到提高药物在癌细胞中含量，如氟铁龙、希罗达等，以及由于多药耐药基因的发现和扩大研究正在促使人们寻找克服耐药的各种途径，已发现不少可以改善耐药的药物，如抑制P-gp泵作用的异搏定、利血平和环孢素A等，这些药物已不断投入临床研究应用，使肿瘤内科治疗已成为当前最活跃的研究领域之一。此外近年来，肿瘤生物治疗呈异军突起，特别是随着分子生物学技术的不断进展，带动了抗癌药的研究进入了一个全新的时代，这些新药的共同特点是：针对某些细胞标志物的单克隆抗体和针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的抗体，它具有非细胞毒性和靶向性；还具有调节作用和细胞稳定性(cytostatic)作用；这些药物毒副反应低、靶向作用强，与常用的细胞毒类(cytotoxic)药物有很大不同，它与常规放、化疗联合应用常能获更好的疗效，其中比较突出的有：
, 百拇医药
(1) 美罗华(mabthera，rituximab)为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单抗，单药有效率为43%，和CHOP并用对CD20阳性的B细胞淋巴瘤有效率可达90%以上，是成功应用单抗治疗肿瘤的典范。
(2) 赫赛汀(Herceptin)是信号转递抑制剂(Signal Transduction Inhibitor)的代表药物，应用于乳腺癌细胞Her-2(++)及(+++)的患者，大量临床资料证实Herceptin单药用于乳腺癌有效率为21%，与紫杉醇类及阿霉素联合应用可明显提高有效率与生存时间。
(3) 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。实验证明：许多上皮来源的肿瘤有EGFR过度表达，EGFR过度表达与癌症不良预后及转移扩散相关，阻断EGFR信号通道(单抗封闭抗体或抑制细胞内TK活性)，可抑制肿瘤生长。EGFR抑制剂是一种糖蛋白的跨膜受体，它在调节细胞生长，分化和存活上有重要作用，可能是通过促凋亡，抗血管生成，抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌作用，它常可与放、化疗起协同作用。临床试验对结肠癌，头颈部肿瘤有效，经研究发现它可增加顺铂、卡铂、紫杉醇、泰素帝和阿霉素等抑瘤效果，但不增加健择的抑癌效果，初试验对非小细胞肺癌有效。
, 百拇医药
(4) 分子靶向性药物。格列卫(Glivec STI 571)主要治疗慢性粒细胞白血病单药能使98%(53/54)的病人获临床血液学的完全缓解(CR)，疗效多在3周内出现，经5个月观察，细胞遗传学缓解率(Cytogenetic response)为53%(17/31)，其中10%获CR，在急性变期中病55%有效。此外格列卫在晚期，转移性胃肠间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors GIST)经免疫组化检查C-kit阳性表达患者有效率为54%(19/35)另34%(12/35)为SD，临床获益率为88%。
(5) Iressa(ZD1839)，它是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。日本报告Ⅱ期临床研究对216例曾用2个以上化疗方案失败(包括Taxotere +DDP)，每日用IRESSA 250mg，结果RR 18%，SD 31%，症状缓解43%。主要不良反应为皮疹、腹泻、皮干、瘙痒等，有报导引起间质性肺疾患致死，但日本使用上万例，间质肺炎只0.77/万分。
, http://www.100md.com
(6) 基因治疗研究。肿瘤作为一种基因层次疾病，今后要彻底控制肿瘤，也必须从基因层次予以解决，基因治疗目前正在试验的有抑癌基因治疗，美国、法国曾试用Ad 5 Virus 携带野生P53肿瘤内注射、气管灌注或与DDP并用治疗NSCLC。自杀基因向瘤内导入治疗， 反义基因治疗即向肿瘤内导入反义寡核苷酸封闭癌基因的表达及转录达到治疗作用，还有将细胞因子基因导入肿瘤细胞以激活T细胞活性，如将表达IL-2基因的腺病毒注入肿瘤(rAd-IL2)，又如Introgen 公司的INGH 241 可使肿瘤细胞MDA-T蛋白表达诱导细胞凋亡，此外还有耐药基因治疗将多药耐药基因转移到造血干细胞降低造血细胞对化疗药物的敏感性，从而可提高化疗剂量，尽管近年来基因治疗已有不少进行了临床前及临床研究，但尚未有任何一项被批准上市。
(四) 中医药治疗
许多研究者认为肿瘤病人治疗的总体效果，决不仅仅取决于杀灭肿瘤细胞的程度，而是取决于肿瘤细胞杀灭程度与机体自我康复力之间的比势，着眼于动态平衡论的祖国医学认为正气虚损是发生癌症的重要因素，《内经》中早就提出“虚者补之，劳者温之，损者益之”；“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味”。历代医家并创立了许多益气、补血、滋阴、温阳等著名方剂。20世纪60年代我国广大医务工作者，在继承发扬祖国医学宝库工作中，首先将扶正培本理论广泛应用于治疗许多虚症，将祛邪与扶正对立统一起来，先后在全国召开了8次癌症扶正培本学术会议及多次国际会议，扶正培本当今已成为中医治癌大法，近年来大量的实验与临床资料研究表明，应用扶正培本治则能预防癌症的发生发展，提高机体的免疫功能，调节内分泌系统的平衡，促进造血功能保护骨髓及心、肝、肾少受放疗、化疗的损伤，增强消化吸收功能，还能激发和提高机体自动调控的功能，与西医各种治癌手段综合应用能起到减毒增效的作用。
, 百拇医药
二、综合治疗是提高肿瘤疗效的必由之路 综合治疗可以提高恶性肿瘤的治愈率。(见表四)
(点击图片可放大)
过去认为癌的手术治疗效果在于能否成功地把原发部位及其周围癌细胞全部切除，但从现代外科肿瘤学的概念来看，这一观点已被动摇。前面已提到，应该设想那些局部性肿瘤不过是全身病变的局部表现，理应采取局部与全身相结合的疗法，况且目前临床上不少的“早期癌”不等于体内没有微小的转移灶。已了解癌症治疗失败的主要原因：原发灶不能控制占40%，微小转移病变不能控制占60%。进入新世纪以来对肿瘤的临床治疗，国内外学术界取得了较为一致的共识即必须重视循证医学、个体化和规范化三个方面的问题，认识到只有依据科学设计的多中心、随机、前瞻性临床研究的资料，制定一个规范化的综合治疗实施方案，才有可能进一步提高中晚期肿瘤的疗效。手术、放疗、内科治疗等疗法，其临床应用的指征和目的是不同的，只有很好地取长补短，合理应用有机结合才能互相增效，这就要求临床医生在开展综合治疗时应重视以下几点：
, http://www.100md.com
(一) 要对患者进行系统而周密的局部和全部检查，特别是机体的免疫能力与肿瘤的比势，即中医所说的正邪之间的对比，制定适宜的攻补兼施和中西医并重的个体化综合治疗措施。
(二) 要充分了解患者肿瘤的生物学特征，熟识当前各种主要治疗手段适应证和在综合治疗中可能扮演的角色，制定个体化综合治疗方案时要充分重视各学科间的协作，并在治疗过程中细微观察病情变化及时对方案进行必要的修正和调整。
(三) 在制定综合治疗方案时，除了要重视局部和全身并治，中西医并重，祛邪与扶正相结合外，还应重视身心并治，生存率与生活质量并重以及成本与效益兼顾的原则，一个好的多学科综合治疗方案必须是能够提高病人的生存质量，具有尽量少的近远期毒副作用，和能够延长病人的无瘤生存期。
三、几种常见治疗方法综合应用
综合治疗可改善中晚期肿瘤患者的生活质量及延长其生存时间，近40多年来已逐渐取代了传统的单一治疗，且也逐步应用于一些较早期肿瘤病人的治疗上，取得不少令人满意的疗效。但在运用中必须强调要合理、适宜和有计划性的综合，它绝不是几种治疗手段盲目堆积，认为越多越好越综合的做法，更不是一种方法治疗失败后推给另一种治疗方法的不负责任的做法，即使是同一种肿瘤也需要根据其不同发展阶段和趋向，估计局部与播散那一个是矛盾的主要方面，从而采取适当有效的治疗措施。
, 百拇医药
例如，乳腺癌在迅速发展阶段不宜贸然手术，而应先用化疗或放疗，待肿瘤生长相对稳定后再施行手术。而一些以局部复发为主要矛盾的肿瘤，如中枢神经系统肿瘤，头颈部癌则辅助放疗可在一定程度上提高手术治疗的治愈率。又如较局部的皮肤癌，手术切除或放疗均可将其治愈，用一种方法治疗后就没必要再加其他治疗，有些早期癌症单独手术即可达到治愈，过分的放疗、化疗反而有害。现将常见几种治疗方法结合可能产生的临床疗效简介于下：
(一) 手术与放疗结合
动物实验证明对有些原发肿瘤术前中等剂量照射可降低肿瘤种植和播散的机会，临床上术前放疗的目的是使肿瘤缩小，分期下降，变不能切除肿瘤为可切除，降低术后局部复发，提高姑息性手术的疗效。如：同期别的中段食管癌，随机分成三组进行治疗，观察三年生存率，结果单纯手术组为20%，单纯放疗组为6.8%，而术前放疗组为44.4%。术后辅助放疗可以提高有些肿瘤如乳腺癌，肺癌的疗效。
(二) 手术与化疗相结合
, http://www.100md.com
临床上常见到有些肿瘤如乳腺癌即使处于早期阶段仍有亚临床转移，虽做了根治术仍难免复发转移。Bonadonna等(1985)报告，绝经前病人根治术后加CMF方案辅助化疗，其10年无复发生存率比单接受根治术者好(P<0.001)，以后大宗的实验提示，无论以化疗或三苯氧胺(TAM)做乳腺癌术后辅助治疗，10年无复发生存率(RFS)及生存率(S)均有明显提高，其中绝经前患者用化疗较好，绝经后用TAM较好。近年来不少研究者还探索将辅助化疗移至术前，是否能为进一步缩小手术范围创造条件，术前辅助化疗的作用机制与术后的不尽相同，因此被称为新辅助化疗。
理论上新辅助化疗有以下优点：
① 缩小病灶，增加中晚期患者的手术机会。
② 减少术后转移。
③ 化疗使用早的病人产生抗药性少。
, 百拇医药
④ 可从病灶变化了解其对化疗敏感性。
但也存在下列问题：
① 由于腋下淋巴结化疗后的消失影响对分期及预后的判断。
② 由于新辅助化疗不是对所有患者均有效，是否会使无效者丧失手术机会等。
近年来国际上按循证医疗要求开展不少多中心前瞻性研究，将为今后肿瘤内科与其他学科间协作开展的综合治疗，提供大量有助于提高疗效的信息。此外，动物实验及临床实验均提示抗癌药物的疗效以及它渗入到癌组织中的程度是与肿瘤体积成反比，因此对一些中晚期病人如病情允许将其局部切除(即使难以切除全部肿瘤)，这将为术后化疗和免疫治疗创造有利的条件。
(三) 抗癌药物与放疗综合治疗
药物与放疗的综合作用可归纳为以下几个方面：
, 百拇医药
① 致敏作用，即癌细胞受药物作用后，增大了“靶体积”可能用较小的放疗剂量，达到较大剂量相同的效应。
② 增敏强化作用，即放射电离效应所产生的化学反应由于其他物质(如氧或抗癌药)的存在而增强(增敏)。
③ 协同作用，由于抗癌药物合用阻碍了被放射损伤的癌细胞修补或恢复。
④ 相加作用，放疗与药物的作用互相虽无直接关系，但其疗效却为两者之和。
近年来，放疗已经是乳腺癌保乳手术以及T3和淋巴结转移数目4个以上病人的标准治疗方案组成部分之一。
(四) 免疫与手术化疗综合应用
上世纪70年代以来，由于生物科学长足发展，免疫学家逐渐认识到机体的免疫机能不只在于防御感染，且具有使机体能识别“自我”和排斥“非我”的作用，并且发现一大批被称生物反应调节剂(biological response modifier BRMS)其中不少存在于天然中草药中的生物物质，它不仅能干扰细胞的生长，癌变或转移，其中不少具有能激活免疫系统效应细胞数量和活性的免疫治疗剂，它与其他治疗手段配合，可起到减毒增效，改善生活质量和延长患者缓解期的作用。动物实验发现，已经长大了的乳腺癌小鼠，单纯切除病灶其治愈率为零，如果在术后给予非特异性免疫治疗则其治疗率可提高到20%，术前或术后给予抗癌药物辅助治疗治愈率可上升到70%。但术前后均给予抗癌药，治愈率反而降到30%。若于术前给予抗癌药物治疗，术后给予免疫治疗(化疗-手术-免疫)，则其治愈率最高接近完全治愈。提示几种手段合理应用才可提高疗效。
, 百拇医药
(五) 中医药与手术、化疗、放疗综合应用
(1) 手术后中西医扶正治疗。
手术创伤导致了脏腑缺损，失血耗液，疼痛失眠，都易造成病人机体进一步虚损，应根据不同症候予以辨证施治，达到调理脾胃，扶正培本，养阴生津的目的，帮助病人早日康复。20多年来已召开了八届全国中西医结合肿瘤学术会议，其中大量有关癌症扶正培本治疗肿瘤的文章，提示扶正培本对机体具有以下几个方面的作用：
1.预防癌症的发生发展。
2.提高机体的免疫机能。
3.增强内分泌和体液调节功能。
4 .保护骨髓提高造血功能。
5.增强消化吸收，改善物质代谢。
, 百拇医药
6.增强机体自控系统的能力。
7.对西医各种治疗手段起到增效减毒作用。
如中国中医研究院广安门医院余桂清等报导Ⅲ期胃癌术后患者化疗时辅以健脾益肾中药治疗可明显提高化疗完成率和患者五年生存率。
(2) 中医药与化疗综合应用
化疗药物的毒性各异，机体对化疗药物的敏感性和耐受性差别也很大，但有一共同的特点就是在杀伤癌细胞的同时，机体一些正常器官的组织细胞亦受到不同程度的损伤，其中以消化道反应，免疫抑制，骨髓抑制及心、肝、肾等脏器毒性反应为常见，医科院肿瘤医院孙燕院士等报告放、化疗后肿瘤患者应用扶正中药如扶正固元冲剂等有助于患者重建免疫机能，减轻骨髓抑制，提高疗效。
(3) 放疗与中医药综合应用
, http://www.100md.com
中医认为，电离辐射是一种热性杀伤物质，热可化火，火能灼津，造成阴亏证候，从而降低机体的抵抗力，中医的扶正培本可以增强放疗的效果，减轻放疗的不良反应，如潘明继等应用“扶正生津汤”加减配合放射治疗350例鼻咽癌病人五年生存率为58%，近、远期不良反应均明显减少。
综合治疗虽已取得不少成效，但也还存在不少有待于进一步深入研究的问题，如对肿瘤生物学的共性和特性的深入探讨及如何在原来TNM分期的基础上，把分子生物学研究的结果结合到分期中，为肿瘤的预后和综合治疗决策提供更有力的证据等。
参考文献
1.孙燕主编，《内科肿瘤学》，北京：人民卫生出版社，2001
2.孙燕、余桂清编著，《中西医结合防治肿瘤》，北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995
3.孙燕、哈献文编著，《临床肿瘤诊断关键》，广西科学技术出版社，1999
4.韩锐编著，《肿瘤化学预防及药物治疗》，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991
5.潘明继编著，《癌症扶正培本治疗学》，复旦大学出版社，2003
责任编辑：王民, 百拇医药