蒽环类治疗失败后乳腺癌患者的治疗策略
乳腺癌的发病率在国内有逐年提高的趋势，年增长率达3%，且死亡率占恶性肿瘤排名的第9位，乳腺癌已经成为严重危害女性健康的三大恶性肿瘤之一，引起肿瘤界的广泛关注。
对于晚期乳腺癌的治疗主要为化疗和内分泌治疗，有其各自的适应症。晚期乳腺癌化疗的适应症主要是疾病发展迅速、内脏转移(肝、肺、皮肤或脑转移)、激素受体阴性、内分泌治疗无效等。60年代蒽环类单药治疗PR20-40%(CR 0%)， 缓解期5-7个月，70 年代沿用至今的CMF方案PR50%(CR10%)缓解期达到8～10个月，直至80年代出现的含CA方案PR50-70%，缓解期达1年。乳腺癌的药物疗效不断取得长足进展。90年代先后出现了紫杉醇类药物、靶向治疗药物(希罗达为代表)以及健择、赫赛汀等，乳腺癌的化疗药物发展非常迅猛，品种之多远胜于其他实体瘤包括肺癌，为晚期乳腺襄的治疗提供了较多的选择。
据文献统计结果目前治疗乳腺癌最有效的几种化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇以及去甲长春花碱，他们的单药疗效均达到40%以上。因此晚期乳腺癌的一线治疗中通常要求应用包括上述药物之一的联合方案，最常见的方案CAF、紫杉醇类+阿霉素等。上述药物治疗失败后临床医生将面临很棘手的问题，治疗失败的原因多为耐药(原发性耐药和获得性耐药)。
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晚期乳腺癌治疗失败的主要原因是耐药
首先需要明确的是肿瘤耐药的定义是指辅助化疗后6个月内复发，复发转移后治疗无效或复发转移后开始治疗有效，继续治疗时病变进展。晚期乳腺癌的治疗一般从含蒽环类药物方案开始，治疗失败后就用紫杉醇类，最后是一些比较新的药物如希罗达。蒽环类耐药的机制包括多药耐药基因(MRP-1)及其表达的膜糖蛋白(P-糖蛋白)，多药耐药相关蛋白(MRP)的产生，通过药物泵将化疗药从肿瘤细胞内排出，从而降低化疗药物效果。谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽转移酶则能够降解体内化疗药，以及拓扑异构酶‖作为蒽环类药物的作用靶点数量减少从而降低药物疗效。
蒽环类药物耐药后的治疗
蒽环类药物耐药后通常选用紫杉醇类药物，根据国外多个临床试验的结果紫杉醇单药疗效在20-40%，剂量一般175 - 225mg/m2， 3h-24h静脉点滴。多西紫杉醇的单药疗效则在30 - 40%，常用剂量为100mg/m2， 1h静脉/点滴。和以往的联合化疗方案( MTX/5-FU、 MMC/NVB) 比较紫杉醇类药物疗效优于以往的联合方案。现在常用的联合方案以含紫杉醇方案为主(包括紫杉醇+5-FU、紫杉醇+顺铂等)，疗效在40-50%。另外，健择合并顺铂的疗效大约在20-50%，缓解期在3个月左右。如果蒽环类和紫杉醇类均耐药，那么临床医生将面临很棘手的问题。
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紫杉醇类和蒽环类耐药是临床面临的挑战
希罗达是近年开发的新一代氟嘧啶类口服化疗药，已经获得美国FDA批准用于治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌治疗。
希罗达是近年开发的新一代氟嘧啶类口服化疗药，已经获得美国FDA批准用于治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌治疗。希罗达口服吸收后在肝脏经过羧酸酯酶、胞苷脱氨酶代谢转变成5'-脱氧氟脲苷，然后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶转变为细胞毒性药物5-Fu而杀伤肿瘤细胞(图1)，由于胸苷磷酸化酶(TP)在肿瘤组织中分布浓度较其他组织高，因而希罗达具有靶向性杀伤肿瘤细胞作用。
临床上紫杉醇和蒽环类耐药后选用其他药物效果一般不理想，如多西紫杉醇、诺维本、大剂量诺维本+G-CSF，也有使用紫杉醇连续96h静脉点滴，疗效在10%左右。在希罗达与紫杉醇对照治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌临床试验中，希罗达剂量为2500mg/m2/天，分2次口服，紫杉醇为175mg/m2，结果希罗达组有效率36%(CR14%)，紫杉醇组26%(CR0%)，两组中位缓解期和疾病进展时间相同。希罗达的常见不反应为腹泻、手足综合征，脱发和骨髓抑制等毒性反应很少，紫杉醇组的不良反应主要为中性粒细胞减少等。对于紫杉醇难治性晚期乳腺癌希罗达多中心临床试验(n=162)，患者使用过紫杉醇(100%)、蒽环类(84%)，希罗达客观有效率为20%，41%病情稳定。在42例使用紫杉醇、多西紫杉醇的患者有效率达29%，47%肿瘤剧痛患者疼痛减轻，生存期达12.8个月。(表1)其他两组试验也证实了对于紫杉醇、蒽环类耐药晚期乳腺癌希罗达的疗效约为20%，生存期在1年左右。
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对于紫杉醇、蒽环类耐药晚期乳腺癌希罗达的疗效约为20%， 生存期在1年左右。 希罗达联合化疗进一步提高晚期乳腺癌治疗效果
希罗达单药对于转移乳腺癌具有疗效高、毒副作用小、骨髓抑制发生率低的优点，而且可以与上调TP活性的药物联合使用发挥协同作用，如紫杉醇、长春新碱、长春碱、阿霉素等。目前已经开始临床研究的希罗达®联合方案包括与多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞宾、CTX+表阿霉素、赫赛汀®等。
希罗达和多西紫杉醇联合使用治疗乳腺癌在体外实验中已经证实这两个药物的联合应用对于肿瘤的抑制作用明显强于两个单药，多西紫杉醇与希罗达的作用机制不同且能够上调TP活性产生协同作用。在随后的1期临床试验显示多西紫杉醇与希罗达之间无药代动力学相互作用。在希罗达联合多西紫杉醇Ⅲ期临床试验中共511名晚期乳腺癌患者(平均年龄51岁，100%用过蒽环类药物，93%使用过烷化剂)参加试验，希罗达联合多西紫杉醇组：希罗达1250mg/m2，bid×14天，多西紫杉醇75mg/m2，d1;多西紫杉醇组：100mg/m2，d1。三周为一周期。结果希罗达联合化疗组有效率达42%，单用多西紫杉醇组疗效30%(p=0.006)，希罗达联合化疗组中位生存期达14.5个月显著优于对照组(11.5个月，p=0.0126)，(图2)疾病进展时间(TTP)联合组为6.1个月也优于对照组(4.2个月，p=0.0001)，安全性方面：希罗达联合组胃肠道反应和手足综合征比较多，但是肌痛、关节痛以及4度中性粒细胞减少症较少见，在治疗剂量内安全性良好。
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其他希罗达联合化疗临床研究包括减少希罗达剂量(825-1000mg/m2，间断使用)降低毒性反应提高疗效。在三药联合化疗方案中希罗达联合多西紫杉醇、表阿霉素治疗晚期乳腺癌疗效达到91-95%，希罗达剂量：985mg/m2或1000 mg/m2，多西紫杉醇和表阿霉素剂量均为75mg/m2，安全性良好。在德国的一项临床试验中希罗达联合赫赛汀治疗18名转移乳腺癌患者客观有效率47%，中位缓解时间为10个月，不良反应很少。
多项临床试验显示希罗达联合多西紫杉醇要以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，改善总生存期、TTP。
通过多项临床试验显示希罗达联合多西紫杉醇可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，改善总生存期、TTP。希罗达与紫杉醇、长春瑞宾、多西紫杉醇+表阿霉素、环磷酰胺+表阿霉素等药物联合可以取得较好的疗效。
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希罗达联合多西紫杉醇等上调TP活性的药物可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，提高患者生存期。
结束语
晚期乳腺癌对蒽环类、紫杉醇耐药是临床上经常遇到的棘手问题，经诸多的临床实验证实希罗达是治疗蒽环类、紫杉醇耐药的晚期乳腺癌的有效药物，单药疗效达20-25%，希罗达联合多西紫杉醇等上调TP活性的药物可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，提高患者生存期。
责任编辑：王民, 百拇医药
对于晚期乳腺癌的治疗主要为化疗和内分泌治疗，有其各自的适应症。晚期乳腺癌化疗的适应症主要是疾病发展迅速、内脏转移(肝、肺、皮肤或脑转移)、激素受体阴性、内分泌治疗无效等。60年代蒽环类单药治疗PR20-40%(CR 0%)， 缓解期5-7个月，70 年代沿用至今的CMF方案PR50%(CR10%)缓解期达到8～10个月，直至80年代出现的含CA方案PR50-70%，缓解期达1年。乳腺癌的药物疗效不断取得长足进展。90年代先后出现了紫杉醇类药物、靶向治疗药物(希罗达为代表)以及健择、赫赛汀等，乳腺癌的化疗药物发展非常迅猛，品种之多远胜于其他实体瘤包括肺癌，为晚期乳腺襄的治疗提供了较多的选择。
据文献统计结果目前治疗乳腺癌最有效的几种化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇以及去甲长春花碱，他们的单药疗效均达到40%以上。因此晚期乳腺癌的一线治疗中通常要求应用包括上述药物之一的联合方案，最常见的方案CAF、紫杉醇类+阿霉素等。上述药物治疗失败后临床医生将面临很棘手的问题，治疗失败的原因多为耐药(原发性耐药和获得性耐药)。
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晚期乳腺癌治疗失败的主要原因是耐药
首先需要明确的是肿瘤耐药的定义是指辅助化疗后6个月内复发，复发转移后治疗无效或复发转移后开始治疗有效，继续治疗时病变进展。晚期乳腺癌的治疗一般从含蒽环类药物方案开始，治疗失败后就用紫杉醇类，最后是一些比较新的药物如希罗达。蒽环类耐药的机制包括多药耐药基因(MRP-1)及其表达的膜糖蛋白(P-糖蛋白)，多药耐药相关蛋白(MRP)的产生，通过药物泵将化疗药从肿瘤细胞内排出，从而降低化疗药物效果。谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽转移酶则能够降解体内化疗药，以及拓扑异构酶‖作为蒽环类药物的作用靶点数量减少从而降低药物疗效。
蒽环类药物耐药后的治疗
蒽环类药物耐药后通常选用紫杉醇类药物，根据国外多个临床试验的结果紫杉醇单药疗效在20-40%，剂量一般175 - 225mg/m2， 3h-24h静脉点滴。多西紫杉醇的单药疗效则在30 - 40%，常用剂量为100mg/m2， 1h静脉/点滴。和以往的联合化疗方案( MTX/5-FU、 MMC/NVB) 比较紫杉醇类药物疗效优于以往的联合方案。现在常用的联合方案以含紫杉醇方案为主(包括紫杉醇+5-FU、紫杉醇+顺铂等)，疗效在40-50%。另外，健择合并顺铂的疗效大约在20-50%，缓解期在3个月左右。如果蒽环类和紫杉醇类均耐药，那么临床医生将面临很棘手的问题。
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紫杉醇类和蒽环类耐药是临床面临的挑战
希罗达是近年开发的新一代氟嘧啶类口服化疗药，已经获得美国FDA批准用于治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌治疗。
希罗达是近年开发的新一代氟嘧啶类口服化疗药，已经获得美国FDA批准用于治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌治疗。希罗达口服吸收后在肝脏经过羧酸酯酶、胞苷脱氨酶代谢转变成5'-脱氧氟脲苷，然后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶转变为细胞毒性药物5-Fu而杀伤肿瘤细胞(图1)，由于胸苷磷酸化酶(TP)在肿瘤组织中分布浓度较其他组织高，因而希罗达具有靶向性杀伤肿瘤细胞作用。
临床上紫杉醇和蒽环类耐药后选用其他药物效果一般不理想，如多西紫杉醇、诺维本、大剂量诺维本+G-CSF，也有使用紫杉醇连续96h静脉点滴，疗效在10%左右。在希罗达与紫杉醇对照治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌临床试验中，希罗达剂量为2500mg/m2/天，分2次口服，紫杉醇为175mg/m2，结果希罗达组有效率36%(CR14%)，紫杉醇组26%(CR0%)，两组中位缓解期和疾病进展时间相同。希罗达的常见不反应为腹泻、手足综合征，脱发和骨髓抑制等毒性反应很少，紫杉醇组的不良反应主要为中性粒细胞减少等。对于紫杉醇难治性晚期乳腺癌希罗达多中心临床试验(n=162)，患者使用过紫杉醇(100%)、蒽环类(84%)，希罗达客观有效率为20%，41%病情稳定。在42例使用紫杉醇、多西紫杉醇的患者有效率达29%，47%肿瘤剧痛患者疼痛减轻，生存期达12.8个月。(表1)其他两组试验也证实了对于紫杉醇、蒽环类耐药晚期乳腺癌希罗达的疗效约为20%，生存期在1年左右。
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对于紫杉醇、蒽环类耐药晚期乳腺癌希罗达的疗效约为20%， 生存期在1年左右。 希罗达联合化疗进一步提高晚期乳腺癌治疗效果
希罗达单药对于转移乳腺癌具有疗效高、毒副作用小、骨髓抑制发生率低的优点，而且可以与上调TP活性的药物联合使用发挥协同作用，如紫杉醇、长春新碱、长春碱、阿霉素等。目前已经开始临床研究的希罗达®联合方案包括与多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞宾、CTX+表阿霉素、赫赛汀®等。
希罗达和多西紫杉醇联合使用治疗乳腺癌在体外实验中已经证实这两个药物的联合应用对于肿瘤的抑制作用明显强于两个单药，多西紫杉醇与希罗达的作用机制不同且能够上调TP活性产生协同作用。在随后的1期临床试验显示多西紫杉醇与希罗达之间无药代动力学相互作用。在希罗达联合多西紫杉醇Ⅲ期临床试验中共511名晚期乳腺癌患者(平均年龄51岁，100%用过蒽环类药物，93%使用过烷化剂)参加试验，希罗达联合多西紫杉醇组：希罗达1250mg/m2，bid×14天，多西紫杉醇75mg/m2，d1;多西紫杉醇组：100mg/m2，d1。三周为一周期。结果希罗达联合化疗组有效率达42%，单用多西紫杉醇组疗效30%(p=0.006)，希罗达联合化疗组中位生存期达14.5个月显著优于对照组(11.5个月，p=0.0126)，(图2)疾病进展时间(TTP)联合组为6.1个月也优于对照组(4.2个月，p=0.0001)，安全性方面：希罗达联合组胃肠道反应和手足综合征比较多，但是肌痛、关节痛以及4度中性粒细胞减少症较少见，在治疗剂量内安全性良好。
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其他希罗达联合化疗临床研究包括减少希罗达剂量(825-1000mg/m2，间断使用)降低毒性反应提高疗效。在三药联合化疗方案中希罗达联合多西紫杉醇、表阿霉素治疗晚期乳腺癌疗效达到91-95%，希罗达剂量：985mg/m2或1000 mg/m2，多西紫杉醇和表阿霉素剂量均为75mg/m2，安全性良好。在德国的一项临床试验中希罗达联合赫赛汀治疗18名转移乳腺癌患者客观有效率47%，中位缓解时间为10个月，不良反应很少。
多项临床试验显示希罗达联合多西紫杉醇要以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，改善总生存期、TTP。
通过多项临床试验显示希罗达联合多西紫杉醇可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，改善总生存期、TTP。希罗达与紫杉醇、长春瑞宾、多西紫杉醇+表阿霉素、环磷酰胺+表阿霉素等药物联合可以取得较好的疗效。
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希罗达联合多西紫杉醇等上调TP活性的药物可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，提高患者生存期。
结束语
晚期乳腺癌对蒽环类、紫杉醇耐药是临床上经常遇到的棘手问题，经诸多的临床实验证实希罗达是治疗蒽环类、紫杉醇耐药的晚期乳腺癌的有效药物，单药疗效达20-25%，希罗达联合多西紫杉醇等上调TP活性的药物可以显著提高晚期乳腺癌治疗效果，提高患者生存期。
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