胃癌术后辅助化疗
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在我国胃癌的发病率位消化道恶性肿瘤的第一位，全身恶性肿瘤的第三位；胃癌的预后较差，经过根治性切除的胃癌病人的5年生存率在20-50%之间。胃癌早期诊断和外科手术水平的提高虽然使胃癌病人的预后有所改善，但术后残留和复发仍是导致病人死亡的主要原因。近40年来，人们一直在研究手术以外治疗胃癌的方法以提高胃癌的治疗效果和改善胃癌病人的预后，化疗是其中研究最早也是研究范围最广的一种治疗方法。
胃癌术后辅助化疗的目的在于消除手术中的肿瘤残余和手术后的肿瘤播散。胃癌术后辅助化疗开始于20世纪60年代，已有近40年的历史。对胃癌有效的化疗药物有5氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、亚硝脲类(Me-CCNU、BCNU)、阿霉素(ADM)、氨基喋呤(MTX)、顺铂(DDP)足叶乙甙(VP-16)等。早期(1960s)对胃癌术后辅助化疗的研究以单药化疗为主，如TEPA、FUDR、5-Fu等，但由于毒性和疗效等原因，以后(1970s、1980s)的研究倾向于2-3药联合化疗；而最近(1990s)对术后化放疗、化学-免疫治疗等研究增多。
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然而，胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意，如至今仍然没有被广泛接受的公认有效的胃癌术后辅助化疗方案；胃癌术后辅助化疗能否提高病人的远期生存率还存在争论，很多报道的结果不一致；东西方的研究结果存在差异，日本已将辅助化疗作为胃癌病人术后的常规，而欧美国家对此还有争议。
一、单药化疗
最早的胃癌术后辅助化疗开始于1960年的单药TEPA化疗，后来Dixon等[1]对此进行了报道，其后Serlin等[2]研究并报道了FUDr单药化疗的结果，此两种药物并不能改善病人的生存期，甚至由于TEPA化疗的毒性，治疗组的生存率降低。因此，此两药物已不再用于胃癌的化疗。5-Fu虽被认为对胃癌细胞有活性作用，但作为单药应用于辅助化疗也未能产生满意的效果[3]。Alcobendas等1983报道的研究显示MMC单药辅助化疗能提高胃癌术后病人的5年生存率，但其它很多同类研究的结果却与其相矛盾(表1)。
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Chou等[4]曾经随机对照研究了一组口服氟铁龙辅助化疗的病人，结果显示化疗能改善Ⅲ期病人术后的生存率，但对Ⅱ期病人的疗效有待进一步研究。目前对5-Fu类新药Xeloda单药口服化疗的研究还在进行中，有待进一步的报告。单药化疗因没有联合化疗的协同效应，因此，目前应用较少。
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二、联合化疗
二药联合化疗方案应用较多的是以5-Fu为基础的方案，在20世纪80年代初期报道的联合化疗方案中(表2)，5-Fu与亚硝脲类的联合应用较多，其中美国胃肠肿瘤研究组(GITSG)[7]在1982年的报道显示治疗组与对照组相比5年生存率提高15%(P〈0.03)，但此方案的疗效还未被肯定，并且由于亚硝脲类可引起较高的远期的骨髓增生不良综合征及非淋巴细胞性白血病，现在亚硝脲已不再用于胃癌辅助化疗的研究。二药联合化疗方案中，5-Fu与MMC(FM)以及5-Fu与阿霉素(FA)的应用也有报道，但效果也 很不满意。
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三药联合化疗方案是胃癌术后辅助化疗中应用最广也是研究最多的，其中以5-Fu、ADM、MMC(FAM)方案应用较多。
FAM 方案最早应用于进展期胃癌的治疗，McDonald等[12]最先报道FAM方案治疗62例进展期胃癌，反应率达42%；随后Douglas等[13]比较FAM、AM、FAMe等方案治疗进展期胃癌的结果，发现FAM方案反应率最高39%(18/46)，且毒性低，因此强烈建议FAM方案用于胃癌术后辅助化疗。1990年，Coombes等[14]首次报道了FAM方案用于多中心的随机对照胃癌术后辅助化疗，结果显示FAM方案并不能延长病人术后的无瘤生存期和提高5年生存率，但在分层分析中发现FAM方案能提高T3、T4胃癌病人的生存率。他在分析结果时认为药物剂量不足和部分病人失访可能导致了不佳的结果。McDonald等[15]1992年报道了193 例胃癌病人用FAM辅助化疗的的10年随访结果，发现FAM 可改善病人的5年生存率(30%对15%)，但在10年时这种改善优势丧失(18%对13%)。因此他认为FAM 方案作为胃癌术后辅助化疗方案仍须慎重。Hallissey[16]等比较胃癌手术、手术加放疗和手术加FAM辅助化疗的结果，发现三组的5年生存率无明显差异；Lise[17]等认为FAM胃癌辅助化疗方案不能改善胃癌术后病人的5年生存率，但可延缓肿瘤进展时间。很多随机对照的FAM方案研究结果尚不能令人满意(表3)，但均认为需设计更为严格的实验来进一步的研究。
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其它三联化疗方案还有，足叶乙甙+5-Fu+DDP(EFP)、足叶乙甙+ADM+DDP(EAP)、5-Fu+ADM+MTX(FAMTX)方案等。它们在进展期胃癌中应用的反应率在20%-40%左右。Ajani等[18]将EFP方案用于25例局部进展期胃癌，术前2疗程，术后平均3疗程，结果18例(72%)进行了根治性切除，随访2年，中位生存期15月。Wils等[19]在一项随机研究中比较FAM和FAMTX对进展期胃癌的作用时显示FAMTX 的反应率和中位生存期分别是42%和42周，而FAM 分别为9%和29周。在2000年的ASCO会议上，意大利医生报道EAP方案在胃癌术后辅助化疗中的应用结果显示治疗组可获小的生存益处。很多胃癌术后辅助化疗方案的研究尚在进行之中。
三、国内胃癌术后辅助化疗研究情况
国内报道应用的术后辅助化疗以包含FM的方案为主，主要有FM、FMC、FAM、FMV等方案。在几乎全部的对照研究中，术后化疗组与对照组的5年生存率统计学差异具有显著性(表4)。但国内在胃癌辅助化疗方面尚没有大规模的完全随机的对照研究报道，这方面仍需要我们去努力加以提高。
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四、胃癌术后辅助化疗评价
胃癌术后辅助化疗究竟有无效果目前还未能轻易给予一个结论。Hermans等[25]1993年对13个随机对照的胃癌术后辅助化疗结果进行了Meta分析，总的OR(odds ratios, 优势比)值是0.88(可信区间0.72-1.08)，其中有三项研究的OR值分别为0.16(0.05-0.53)、0.40(0.18-0.89)、0.54(0.26-1.09)，提示在这些研究中化疗可能起作用。因此尽管他尚不认为胃癌术后辅助化疗能提高远期生存率，但仍倡议进行进一步的研究。Janunger等[25]用Meta分析的方法对1969年至1996年的23个随机对照研究进行分析，总的OR值为0.84(0.72-0.96)，认为胃癌术后辅助化疗应是有效的。他进一步将亚洲与欧美国家胃癌术后辅助化疗结果分别进行分析，结果OR值分别为亚洲0.58(0.44-0.76)和欧美0.96(0.83-1.12)，亚洲国家的研究显示了更有意义的结果，而欧美国家研究的OR值较接近1，因此认为尚无充分的证据在欧美国家提倡术后化疗。
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辅助化疗的结果基本上依赖残余肿瘤与抗癌药物的相互作用，术后残余肿瘤对抗癌药物的敏感性和药物剂量强度是影响存活率的最基本因素。Nakajima[5]认为辅助化疗失败的原因与化疗方案不合理、样本量小、肿瘤分期太早和太晚、手术切除不彻底、术后并发症、病人耐受差、对照设计、统计不合理等很多因素有关。因此，我们对以后胃癌术后辅助化疗研究要更严格的去设计。
五、展望
手术治疗并不能彻底解决胃癌的残留和复发等问题，药物治疗仍是解决提高胃癌术后长期生存率问题的研究方向。以5-Fu为基础的方案是胃癌术后辅助化疗的合理选择。最近，美国McDonald介绍的5-Fu/LV+放疗方案显示胃癌术后3年生存率可提高44%，结果令人鼓舞。5-Fu类口服新药Xeloda用于胃癌化疗也在研究之中。Xeloda口服吸收方便、稳定，可在肝脏中经羟酸酯酶和胞嘧啶脱氨酶作用生成5'-脱氧氟脲苷，然后在肿瘤组织内经胸苷酸磷酸化酶(TP)转变为5-Fu，对提高肿瘤组织内5-Fu浓度和减少5-Fu直接应用的毒副作用有益。据2000年美国ASCO报道，Xeloda单药治疗晚期/转移性胃癌(方法：Xeloda1657mg/m2/d，口服21天，停7天，28天为一周期)，总有效率为19.4%，其中从未接受过化疗的有效率为24%[27]。Xeloda联合顺铂一线治疗晚期胃癌(方法：Xeloda2500mg/m2/d，口服14天，停7天；顺铂60mg/m2，静注，第一天；21天为一周期)，总有效率为68%且毒性反应轻微[28]。上述研究都证明了Xeloda治疗晚期/转移性胃癌安全、有效。
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广东省人民医院胃肠外科也正在研究Xeloda在胃癌术后辅助化疗的效果。研究对胃癌更为有效的新型化疗药以提高胃癌术后病人的长期生存率是我们的希望所在。多中心大样本随机对照研究是研究胃癌术后辅助化疗的途径。基于目前对胃癌辅助化疗的认识，要求更为严格地设计随机的对照研究可能对我们分析结果及术后化疗的意义时有帮助。这就要求我们在以后的研究中应尽可能增加样本量、延长随访时间；尽可能地使手术标准化；尽可能地设计合理的研究方案及进行合理的统计分析。
参考文献
1. Dixon WJ, Longmire WP, Holden WD. Use of thiethylene-thiophosphoramide as an adjuvant to the surgical treatment of gastric and colorectal carcinoma: ten year follow-ups. Ann Surg, 1971, 173: 16-21.
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2. Serlin O, Wolkoff TS, Amado JM, et al. Use of 5-fluorodeoxyuracil as an adjuvant to the surgical management of carcinoma of the stomach. Cancer 1969; 24:223-228.
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12. McDonald JS, Schein PS, Woolley PV, et al. 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin(FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Inten Med, 1980, 93: 533-536.
13. Douglas HO, Lavin PT, Goudsmit A, et al. An Eastern Cooperative Oncology evaluation of combination of methyl-CCNU, mitomycin C, adriamycin, and 5-fluorouracil in advanced measurable gastric cancer. J Clin Oncol, 1984, 2: 1372-1381.
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14. Coombes RC, Schein PS, Chilvers CE, et al. A randomized trial comparing adjuvant fluorouracil, doxorubicin and mitomycin with no treatment in operable gastric cancer. J Clin Oncol, 1990, 8: 1362-1369.
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23. 郭福榕，林色南，田俊. 胃癌单纯手术治疗与术后辅助化疗的生存分析. 实用肿瘤杂志，1994，(2)：43-44.
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责任编辑：王民, 百拇医药
胃癌术后辅助化疗的目的在于消除手术中的肿瘤残余和手术后的肿瘤播散。胃癌术后辅助化疗开始于20世纪60年代，已有近40年的历史。对胃癌有效的化疗药物有5氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、亚硝脲类(Me-CCNU、BCNU)、阿霉素(ADM)、氨基喋呤(MTX)、顺铂(DDP)足叶乙甙(VP-16)等。早期(1960s)对胃癌术后辅助化疗的研究以单药化疗为主，如TEPA、FUDR、5-Fu等，但由于毒性和疗效等原因，以后(1970s、1980s)的研究倾向于2-3药联合化疗；而最近(1990s)对术后化放疗、化学-免疫治疗等研究增多。
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然而，胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意，如至今仍然没有被广泛接受的公认有效的胃癌术后辅助化疗方案；胃癌术后辅助化疗能否提高病人的远期生存率还存在争论，很多报道的结果不一致；东西方的研究结果存在差异，日本已将辅助化疗作为胃癌病人术后的常规，而欧美国家对此还有争议。
一、单药化疗
最早的胃癌术后辅助化疗开始于1960年的单药TEPA化疗，后来Dixon等[1]对此进行了报道，其后Serlin等[2]研究并报道了FUDr单药化疗的结果，此两种药物并不能改善病人的生存期，甚至由于TEPA化疗的毒性，治疗组的生存率降低。因此，此两药物已不再用于胃癌的化疗。5-Fu虽被认为对胃癌细胞有活性作用，但作为单药应用于辅助化疗也未能产生满意的效果[3]。Alcobendas等1983报道的研究显示MMC单药辅助化疗能提高胃癌术后病人的5年生存率，但其它很多同类研究的结果却与其相矛盾(表1)。
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Chou等[4]曾经随机对照研究了一组口服氟铁龙辅助化疗的病人，结果显示化疗能改善Ⅲ期病人术后的生存率，但对Ⅱ期病人的疗效有待进一步研究。目前对5-Fu类新药Xeloda单药口服化疗的研究还在进行中，有待进一步的报告。单药化疗因没有联合化疗的协同效应，因此，目前应用较少。
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二、联合化疗
二药联合化疗方案应用较多的是以5-Fu为基础的方案，在20世纪80年代初期报道的联合化疗方案中(表2)，5-Fu与亚硝脲类的联合应用较多，其中美国胃肠肿瘤研究组(GITSG)[7]在1982年的报道显示治疗组与对照组相比5年生存率提高15%(P〈0.03)，但此方案的疗效还未被肯定，并且由于亚硝脲类可引起较高的远期的骨髓增生不良综合征及非淋巴细胞性白血病，现在亚硝脲已不再用于胃癌辅助化疗的研究。二药联合化疗方案中，5-Fu与MMC(FM)以及5-Fu与阿霉素(FA)的应用也有报道，但效果也 很不满意。
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三药联合化疗方案是胃癌术后辅助化疗中应用最广也是研究最多的，其中以5-Fu、ADM、MMC(FAM)方案应用较多。
FAM 方案最早应用于进展期胃癌的治疗，McDonald等[12]最先报道FAM方案治疗62例进展期胃癌，反应率达42%；随后Douglas等[13]比较FAM、AM、FAMe等方案治疗进展期胃癌的结果，发现FAM方案反应率最高39%(18/46)，且毒性低，因此强烈建议FAM方案用于胃癌术后辅助化疗。1990年，Coombes等[14]首次报道了FAM方案用于多中心的随机对照胃癌术后辅助化疗，结果显示FAM方案并不能延长病人术后的无瘤生存期和提高5年生存率，但在分层分析中发现FAM方案能提高T3、T4胃癌病人的生存率。他在分析结果时认为药物剂量不足和部分病人失访可能导致了不佳的结果。McDonald等[15]1992年报道了193 例胃癌病人用FAM辅助化疗的的10年随访结果，发现FAM 可改善病人的5年生存率(30%对15%)，但在10年时这种改善优势丧失(18%对13%)。因此他认为FAM 方案作为胃癌术后辅助化疗方案仍须慎重。Hallissey[16]等比较胃癌手术、手术加放疗和手术加FAM辅助化疗的结果，发现三组的5年生存率无明显差异；Lise[17]等认为FAM胃癌辅助化疗方案不能改善胃癌术后病人的5年生存率，但可延缓肿瘤进展时间。很多随机对照的FAM方案研究结果尚不能令人满意(表3)，但均认为需设计更为严格的实验来进一步的研究。
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其它三联化疗方案还有，足叶乙甙+5-Fu+DDP(EFP)、足叶乙甙+ADM+DDP(EAP)、5-Fu+ADM+MTX(FAMTX)方案等。它们在进展期胃癌中应用的反应率在20%-40%左右。Ajani等[18]将EFP方案用于25例局部进展期胃癌，术前2疗程，术后平均3疗程，结果18例(72%)进行了根治性切除，随访2年，中位生存期15月。Wils等[19]在一项随机研究中比较FAM和FAMTX对进展期胃癌的作用时显示FAMTX 的反应率和中位生存期分别是42%和42周，而FAM 分别为9%和29周。在2000年的ASCO会议上，意大利医生报道EAP方案在胃癌术后辅助化疗中的应用结果显示治疗组可获小的生存益处。很多胃癌术后辅助化疗方案的研究尚在进行之中。
三、国内胃癌术后辅助化疗研究情况
国内报道应用的术后辅助化疗以包含FM的方案为主，主要有FM、FMC、FAM、FMV等方案。在几乎全部的对照研究中，术后化疗组与对照组的5年生存率统计学差异具有显著性(表4)。但国内在胃癌辅助化疗方面尚没有大规模的完全随机的对照研究报道，这方面仍需要我们去努力加以提高。
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四、胃癌术后辅助化疗评价
胃癌术后辅助化疗究竟有无效果目前还未能轻易给予一个结论。Hermans等[25]1993年对13个随机对照的胃癌术后辅助化疗结果进行了Meta分析，总的OR(odds ratios, 优势比)值是0.88(可信区间0.72-1.08)，其中有三项研究的OR值分别为0.16(0.05-0.53)、0.40(0.18-0.89)、0.54(0.26-1.09)，提示在这些研究中化疗可能起作用。因此尽管他尚不认为胃癌术后辅助化疗能提高远期生存率，但仍倡议进行进一步的研究。Janunger等[25]用Meta分析的方法对1969年至1996年的23个随机对照研究进行分析，总的OR值为0.84(0.72-0.96)，认为胃癌术后辅助化疗应是有效的。他进一步将亚洲与欧美国家胃癌术后辅助化疗结果分别进行分析，结果OR值分别为亚洲0.58(0.44-0.76)和欧美0.96(0.83-1.12)，亚洲国家的研究显示了更有意义的结果，而欧美国家研究的OR值较接近1，因此认为尚无充分的证据在欧美国家提倡术后化疗。
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辅助化疗的结果基本上依赖残余肿瘤与抗癌药物的相互作用，术后残余肿瘤对抗癌药物的敏感性和药物剂量强度是影响存活率的最基本因素。Nakajima[5]认为辅助化疗失败的原因与化疗方案不合理、样本量小、肿瘤分期太早和太晚、手术切除不彻底、术后并发症、病人耐受差、对照设计、统计不合理等很多因素有关。因此，我们对以后胃癌术后辅助化疗研究要更严格的去设计。
五、展望
手术治疗并不能彻底解决胃癌的残留和复发等问题，药物治疗仍是解决提高胃癌术后长期生存率问题的研究方向。以5-Fu为基础的方案是胃癌术后辅助化疗的合理选择。最近，美国McDonald介绍的5-Fu/LV+放疗方案显示胃癌术后3年生存率可提高44%，结果令人鼓舞。5-Fu类口服新药Xeloda用于胃癌化疗也在研究之中。Xeloda口服吸收方便、稳定，可在肝脏中经羟酸酯酶和胞嘧啶脱氨酶作用生成5'-脱氧氟脲苷，然后在肿瘤组织内经胸苷酸磷酸化酶(TP)转变为5-Fu，对提高肿瘤组织内5-Fu浓度和减少5-Fu直接应用的毒副作用有益。据2000年美国ASCO报道，Xeloda单药治疗晚期/转移性胃癌(方法：Xeloda1657mg/m2/d，口服21天，停7天，28天为一周期)，总有效率为19.4%，其中从未接受过化疗的有效率为24%[27]。Xeloda联合顺铂一线治疗晚期胃癌(方法：Xeloda2500mg/m2/d，口服14天，停7天；顺铂60mg/m2，静注，第一天；21天为一周期)，总有效率为68%且毒性反应轻微[28]。上述研究都证明了Xeloda治疗晚期/转移性胃癌安全、有效。
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广东省人民医院胃肠外科也正在研究Xeloda在胃癌术后辅助化疗的效果。研究对胃癌更为有效的新型化疗药以提高胃癌术后病人的长期生存率是我们的希望所在。多中心大样本随机对照研究是研究胃癌术后辅助化疗的途径。基于目前对胃癌辅助化疗的认识，要求更为严格地设计随机的对照研究可能对我们分析结果及术后化疗的意义时有帮助。这就要求我们在以后的研究中应尽可能增加样本量、延长随访时间；尽可能地使手术标准化；尽可能地设计合理的研究方案及进行合理的统计分析。
参考文献
1. Dixon WJ, Longmire WP, Holden WD. Use of thiethylene-thiophosphoramide as an adjuvant to the surgical treatment of gastric and colorectal carcinoma: ten year follow-ups. Ann Surg, 1971, 173: 16-21.
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责任编辑：王民, 百拇医药