未来十年哮喘防治展望(2)
3 哮喘气道炎症指标的探讨
临床医生常提出的问题是，对已控制症状的哮喘病人用药时间需持续多久?剂量要多大?哮喘的本质是慢性气道炎症，寻找无创伤、易获得、操作简便并具有特异性的，反映哮喘气道炎症存在及严重性的指标 (marker)，将对哮喘早期治疗、使用剂量及疗程方面具有重要指导作用。目前已进行了不少有益的尝试(呼出气一氧化氮、白三烯B4，戊烷)，外周血EG2(激活型嗜酸性粒细胞)、多种细胞因子及其外周血单个核细胞多种细胞因子mRNA的表达，诱导痰中ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)，CD19β细胞，TNFα(肿瘤坏死因子α)，IL-3，IL-4，IL-5及GMCST(粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子)mRNA表达和它们的蛋白水平，尿中LTE4(白三烯E4，EPX(嗜酸性蛋白X)或前列腺素PGD代谢产物测定等。其中用于作为临床观察的marker，目前仅有血或诱导痰中的ECP，特别是诱导痰中的ECP，尽管观察ECP的变化并不能给予临床医生在激素的使用剂量及疗程方面以重要指导作用。事实上，哮喘是机体免疫失衡在气道局部的反应，仅观察嗜酸细胞释放的一种炎性介质显然是难以客观全面反映疾病的本质及过程的。现研究表明：在哮喘患者中存在着Th亚群的失衡，即Th2亚群数目增多或功能亢进，Th1亚群数目减少或功能低下，这可能是哮喘发病的重要机制。Th亚群之间存在着相互抑制交叉调节，它们的主要功能是通过其分泌的细胞因子实现的，提示研究和筛选调节Th亚群平衡主要相关细胞因子，用以临床观察Th1 /Th2平衡的变化，可能对于哮喘疗程及预后判断将更有价值。
, 百拇医药
4 新型平喘药物研究
除了发展更高效的吸入皮质类固醇(如氟替卡松，Mamotasone)，β2 受体激动剂(Bambuterol，Salmeterol，Formoterol)及茶碱 (如蒽苯茶碱)，特异性M1 受体抑制剂(如Tiotropine)以外，在哮喘的各个发病环节均有重要的治疗前景。(1)炎症介质(或受体)拮抗剂：如TXA2 受体，缓激肽受体，PAF受体拮抗剂。目前较成熟的是白三烯受体拮抗剂 [如Accolate(安可米)，Singulair(善古宁)]和5 脂氧酶抑制剂(zaluten)，但其适应证及疗程需作深入的研究。(2)免疫抑制剂：针对Th1主要调节免疫抗感染功能，Th2主要调节变态反应功能，两者相互约束，相互消长的理论，目前研究抑制Th2活性，或增强Th1的药物或生物活性介质，如IFNγ(γ干扰素)，BCG(结核菌素)或其多糖核酸，IL-18，IL-12，负性共刺激分子(CTLA41Ig)等，从而减少由Th2调控的IL-4，IL-5，GMCSF等细胞因子的生成及活化，将成为今后研究的热点，并为哮喘的治疗提供新的途径。(3)细胞因子抑制剂：对一些关键的致炎因子，采用重组单抗，反义寡核苷酸，反义DNA或核酸抑制其生成及活性。目前特异性IgE重组单抗已用于临床，还有IL-5单抗。此外，引入抗炎因子如重组IL-12，IL-10等，可能抑制炎症的进一步发展。(4)炎症细胞粘附及气道重塑抑制剂：如ICAM 1单克隆抗体，针对基质金属蛋白酶(MMP)及多种生长因子(IGF，TGF，FGF等)的抑制剂和反义核苷酸。(5)神经炎症抑制剂：如速激肽拮抗剂(NK11 与NK2 受体)阿片类(抑制C纤维感觉神经肽)。(6)钾通道开放剂。目前选择对气道有选择性并通过雾化给药的钾通道开放剂(如KATP开放剂HED 234，由加纳金钱草分离出来的高电导Ca2+激活的钾通道开放剂BKca等。(7)其它：选择性磷酸二酯酶，同工酶抑制剂PDE3，PDE4双重抑制剂。, 百拇医药(钟南山)
临床医生常提出的问题是，对已控制症状的哮喘病人用药时间需持续多久?剂量要多大?哮喘的本质是慢性气道炎症，寻找无创伤、易获得、操作简便并具有特异性的，反映哮喘气道炎症存在及严重性的指标 (marker)，将对哮喘早期治疗、使用剂量及疗程方面具有重要指导作用。目前已进行了不少有益的尝试(呼出气一氧化氮、白三烯B4，戊烷)，外周血EG2(激活型嗜酸性粒细胞)、多种细胞因子及其外周血单个核细胞多种细胞因子mRNA的表达，诱导痰中ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)，CD19β细胞，TNFα(肿瘤坏死因子α)，IL-3，IL-4，IL-5及GMCST(粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子)mRNA表达和它们的蛋白水平，尿中LTE4(白三烯E4，EPX(嗜酸性蛋白X)或前列腺素PGD代谢产物测定等。其中用于作为临床观察的marker，目前仅有血或诱导痰中的ECP，特别是诱导痰中的ECP，尽管观察ECP的变化并不能给予临床医生在激素的使用剂量及疗程方面以重要指导作用。事实上，哮喘是机体免疫失衡在气道局部的反应，仅观察嗜酸细胞释放的一种炎性介质显然是难以客观全面反映疾病的本质及过程的。现研究表明：在哮喘患者中存在着Th亚群的失衡，即Th2亚群数目增多或功能亢进，Th1亚群数目减少或功能低下，这可能是哮喘发病的重要机制。Th亚群之间存在着相互抑制交叉调节，它们的主要功能是通过其分泌的细胞因子实现的，提示研究和筛选调节Th亚群平衡主要相关细胞因子，用以临床观察Th1 /Th2平衡的变化，可能对于哮喘疗程及预后判断将更有价值。
, 百拇医药
4 新型平喘药物研究
除了发展更高效的吸入皮质类固醇(如氟替卡松，Mamotasone)，β2 受体激动剂(Bambuterol，Salmeterol，Formoterol)及茶碱 (如蒽苯茶碱)，特异性M1 受体抑制剂(如Tiotropine)以外，在哮喘的各个发病环节均有重要的治疗前景。(1)炎症介质(或受体)拮抗剂：如TXA2 受体，缓激肽受体，PAF受体拮抗剂。目前较成熟的是白三烯受体拮抗剂 [如Accolate(安可米)，Singulair(善古宁)]和5 脂氧酶抑制剂(zaluten)，但其适应证及疗程需作深入的研究。(2)免疫抑制剂：针对Th1主要调节免疫抗感染功能，Th2主要调节变态反应功能，两者相互约束，相互消长的理论，目前研究抑制Th2活性，或增强Th1的药物或生物活性介质，如IFNγ(γ干扰素)，BCG(结核菌素)或其多糖核酸，IL-18，IL-12，负性共刺激分子(CTLA41Ig)等，从而减少由Th2调控的IL-4，IL-5，GMCSF等细胞因子的生成及活化，将成为今后研究的热点，并为哮喘的治疗提供新的途径。(3)细胞因子抑制剂：对一些关键的致炎因子，采用重组单抗，反义寡核苷酸，反义DNA或核酸抑制其生成及活性。目前特异性IgE重组单抗已用于临床，还有IL-5单抗。此外，引入抗炎因子如重组IL-12，IL-10等，可能抑制炎症的进一步发展。(4)炎症细胞粘附及气道重塑抑制剂：如ICAM 1单克隆抗体，针对基质金属蛋白酶(MMP)及多种生长因子(IGF，TGF，FGF等)的抑制剂和反义核苷酸。(5)神经炎症抑制剂：如速激肽拮抗剂(NK11 与NK2 受体)阿片类(抑制C纤维感觉神经肽)。(6)钾通道开放剂。目前选择对气道有选择性并通过雾化给药的钾通道开放剂(如KATP开放剂HED 234，由加纳金钱草分离出来的高电导Ca2+激活的钾通道开放剂BKca等。(7)其它：选择性磷酸二酯酶，同工酶抑制剂PDE3，PDE4双重抑制剂。, 百拇医药(钟南山)