炎症性肠病诊治进展(4)
3.新型疗法：1)抗原针对性疗法(antigen-directed therapies):肠道菌群是胃肠道炎症的主要刺激。致病性微生物在IBD中的作用迄今仍未明了，但一些非致病性细菌，特别是拟杆菌(Bacteroids)可能通过CD4+T细胞，而对遗传学上的易感性宿主具有促进炎症发展的作用却引起了重视[22]。宿主菌群通过特异性抗原或非特异性地刺激免疫反应的机制尚不明，但调整这些肠道菌群已表明可有益于IBD的治疗[22]。所谓的"护生疗法"(probiotic therapy)系通过口服用Nissle株大肠杆菌已表明可预防Crohn病与溃疡的复发[26]。最近，较多的研究进一步表明某些乳酸杆菌(lactobacillus)株可通过上调肠道IgA及抗炎细胞因子(IL-6，IL-10)的分泌而发挥保护性免疫调节作用，被用于慢性IBD患者的治疗[22,26]。 2)促炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)：当抗原存在时，即可通过巨噬细胞(或其它抗原递呈细胞)与CD4+T细胞的协同刺激，使T细胞激活，分泌IL-2，从而参与自分泌(autocrine)及细胞克隆化[22]。目前，除了抗-CD4 抗体及CD4+T细胞亚群Th1 与Th2 (Th2的细胞因子是IL-10，IL-10可通过抑制干扰素-a，即(IFN-a)的产生而抑制Th1 )的研究外，最大的发展是重组抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体(商品名为Infliximab, 或称Remicade)在治疗炎症性疾病(包括类风湿性关节炎与Crohn病等)中的明显疗效受人注目[22,27,28]。一般剂量为5mg/Kg，单次注射，可使难治性 Crohn病缓解4个月。人体化的抗-TNF-a单克隆伉体，CDP571已开始在Crohn病患者中研究试用[22]。其它肿瘤坏死因子抑制性治疗，包括NF-KB(炎症保护性细胞因子产物NF-KB的反意寡核苷酸)等也在研究中[22]。3)抗炎症细胞因子(anti-infllammatory cytokines)：IL-10是典型的抗炎与免疫抑制性细胞因子，是拮抗Th1细胞因子的关键, 对Th1也有直接作用，使IL-2及IFN-a的产生降低；它对巨噬细胞的直接作用，进而限制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、IL-12及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的作用等，而恢复对肠道菌群的耐受性。目前正处于临床试验阶段。很可能，IL-10是最有效的维持皮质类固醇诱生缓解的治疗剂[22]。炎症性细胞因子IL-6则系结合到gp130受体上发挥作用。IL-6拮抗剂及IL-6成员中的IL-11(外源性重组人IL-11)正在探讨成为IBD的治疗之一。4)新的免疫抑制剂[22]：类似于环孢霉素作用的(Tacrolimus, 以前称FK-506)的免疫抑制作用更广泛，但副作用更小，对儿童难治性IBD及成人广泛小肠病变者的治疗均已有初步报告。另一种免疫抑制剂mycophenolate mofetil可打断淋巴细胞中肌苷单磷酸盐转变为鸟苷单磷酸，而抑制具有细胞毒性的T细胞的产生。本品不但在器官移植患者有效，用于IBD时，吸收与耐受性均较好，可减少同时使用的皮质类固醇的需要量。5)神经免疫调节(neuroimmunomodulation)剂:与IBD有关的包括生长素抑制素奥曲肽及其类似物(vapreotide)，P物质及一些局麻药(利多卡因胶灌肠剂)等均表明可影响肠血管通透性、肠道分泌、白细胞粘附与直接的对免疫活性细胞的作用(通过神经肽受体)而发挥其治疗作用[22]。6)粘附与游集(adhesion and recruitment)[22]:包括一大组化学趋向因子。最突出的是细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecular 1, ICAM-1)的反意寡肽核苷酸对Crohn病的明显治疗作用，可能提示了一种全新的IBD治疗模式。7)非特异性炎症与损伤介质(nonspecific mediators of inflammation and injury),包括花生四烯酸代谢物(如前列腺素E2、白三烯B、血栓烷B2等)、自由基(反应性氧代谢物与一氧化氮等)、血小板活化因子及多种蛋白酶等。据报道口服肠溶鱼油制剂，其中含40%二十碳五烯酸(1.8克/天)及20%二十二碳六烯酸(0.9克/天)具有使Crohn病缓解的疗效[22]。8)重建与修复(restitution and repair)：旨在使损伤的肠上皮得到恢复的治疗，包括上皮生长因子、血管内皮生长因子等，在动物实验中均表明对结肠炎有效，但尚未开展人体试验。9)其它[22,29,30]：包括短链脂肪酸、尼古丁、铋剂、ketotifen、肝素、IFN-a、氯喹、高压氧及白细胞除去法(leukapheresis)等。通过不同作用分别对溃结或Crohn具有一定的治疗作用。此外，静脉输注Ig，或者Ig的7s成分在少数溃结与Crohn病患者中取得一定的疗效。10)干细胞移植(stem cell transplantation)[32]:骨髓或周围血干细胞移植后的强化性骨髓抑制或骨髓消融性化疗(intensive myelosuppresive or myeloablative chemotherapy)用于治疗多种自家免疫性疾病(系统性硬化、类风湿关节炎，与多发性硬化症等)已有较多报道。目前，这一治疗正在试图用于IBD，虽然成为实用的疗法为期尚远，但干细胞移植不可避免地将成为IBD重要治疗方法。, http://www.100md.com(郑家驹)