霉酚酸酯药物学特点及其在肾脏病中的应用(1)
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作用机制
免疫反应依赖于淋巴细胞增殖能力。生物体细胞通过有丝分裂而增殖，有丝分裂过程中DNA合成需嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸。嘌呤核苷酸的合成通过两条途径完成，即“从头合成”途径和补救合成途径。“从头合成”途径(de novo synthesis)是利用一些小分子物质如二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成嘌呤环酸的前体，经过一系列酶促反应最后合成核苷酸。而“补救合成”途径(salvage pathway)则利用预先形成的碱基和核苷合成核苷酸。MMF是霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基酯类衍生物，脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA非竞争性、可逆性、强有力的抑制IMPDH，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径。使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成。而硫唑嘌呤的免疫抑制作用机制不同。它是通过其活性代谢产物6-巯基嘌呤从头合成途径，同时还抑制嘌呤核苷酸的补救合成途径，因此理论上MPA极少有巯唑嘌呤起的潜在的骨髓毒性，肝毒性作用。MMF与硫唑嘌呤的作用位点如图表示：
, 百拇医药
T、B淋巴细胞仅依赖从头合成途径生成鸟嘌呤核苷酸，而其它体细胞能同时通过补救途径生成鸟嘌呤核苷酸。MMF的活性代谢产物MPA选择性作用于真核细胞的IMPDH，因此对淋巴细胞表现出较其它体细胞更强的抗增殖效应。抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度对大多数非淋巴细胞无抑制作用。MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成，这种抑制是环孢霉素所没有的。MPA还能抑制细胞毒T细胞生成。治疗剂量的MMF并不抑制脂多糖激活的人外周淋巴细胞产生白细胞介素-1，也不抑制有丝分裂原激活的外周血淋巴细胞合成白细胞介素-2和其受体表达，这一点与环孢霉素、FK506不同。此外，MPA介导体内淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白——其中部分是粘附分子。通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。
药代动力学
(一)吸收与分布 口服MMF后迅速被肠道吸收，经过肠壁，肝脏以及其它周围组织的脱酯化，迅速转化为MPA。MMF的生物利用度为94%，食物对MPA的药物曲线下面积(AUC)没有影响，但可使MPA的最大药物浓度(Cmax)下降40%。药物吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。口服MMF1h后，其血药浓度迅速达到高峰，之后迅速下降。6~12h后又出现第二高峰(峰值比第一高峰小)。第二高峰的出现提示可能与药物的肠肝循环有关。在健康成人服用MMF的同时，加服消胆胺(4.0g tid)可使MPA的ACU下降40%左右，从而证实了肝肠循环的重要作用。MPA的血浆蛋白的结合率为97%。
, 百拇医药
(二)代谢与排泄 MPA在肝脏中通过葡萄糖醛酸转化酶代谢成葡萄糖醛酸复合物分化葡萄糖苷糖(MPAG)，为无生物活性，稳定的酚酸复合物。MMF的代谢产物主要通过肾小管的分泌来排泄。口服放射性标记的MMF后，尿液中发现93%的标记物，粪便中有6%。约87%以MPAG的形式由尿液排泄，仅<1%以MPA从尿排泄。
(三)肾功能不全患者的药代动力学 单剂量研究发现，GRF<25ml/min的患者血浆MPA的AUC高于正常人或轻度肾功能损害患者的28%~75%，而代谢产物MPAG的AUC是后者的3~6倍，这与肾脏是MPAG的主要排泄器官相一致。目前尚无多次剂量的研究报道。由于MPA和血浆蛋白有较高的结合率(97%)，血液透析不会或很少清除MPA。MPAG与血浆蛋白的结合率为82%，除非其浓度很高，否则血液透析对其影响也不大。
(四)药物的相互影响 有报道提到阿昔洛韦、更昔洛韦、抗酸剂、消胆胺、环孢霉素以及口服避孕药与MMF的相互作用及影响。阿昔洛韦对MPA的AUC和Cmax没有明显影响，但MPAG的AUC与阿昔洛韦的AUC分别上升了12.6%与21.9%，这可能与二者竞争肾小管的排泌有关。静注更昔洛韦与口服MMF间无药代动力学影响。合并应用抗酸剂对MMF的吸收减少，故两者不能同时服用。消胆胺的影响见上述。MMF不影响环孢霉素的药动学。口服避孕药与MMF之间并无明显的相互作用，但是长期应用MMF可能会影响口服避孕药的疗效。, http://www.100md.com(卢方平)
作用机制
免疫反应依赖于淋巴细胞增殖能力。生物体细胞通过有丝分裂而增殖，有丝分裂过程中DNA合成需嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸。嘌呤核苷酸的合成通过两条途径完成，即“从头合成”途径和补救合成途径。“从头合成”途径(de novo synthesis)是利用一些小分子物质如二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成嘌呤环酸的前体，经过一系列酶促反应最后合成核苷酸。而“补救合成”途径(salvage pathway)则利用预先形成的碱基和核苷合成核苷酸。MMF是霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基酯类衍生物，脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA非竞争性、可逆性、强有力的抑制IMPDH，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径。使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成。而硫唑嘌呤的免疫抑制作用机制不同。它是通过其活性代谢产物6-巯基嘌呤从头合成途径，同时还抑制嘌呤核苷酸的补救合成途径，因此理论上MPA极少有巯唑嘌呤起的潜在的骨髓毒性，肝毒性作用。MMF与硫唑嘌呤的作用位点如图表示：
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T、B淋巴细胞仅依赖从头合成途径生成鸟嘌呤核苷酸，而其它体细胞能同时通过补救途径生成鸟嘌呤核苷酸。MMF的活性代谢产物MPA选择性作用于真核细胞的IMPDH，因此对淋巴细胞表现出较其它体细胞更强的抗增殖效应。抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度对大多数非淋巴细胞无抑制作用。MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成，这种抑制是环孢霉素所没有的。MPA还能抑制细胞毒T细胞生成。治疗剂量的MMF并不抑制脂多糖激活的人外周淋巴细胞产生白细胞介素-1，也不抑制有丝分裂原激活的外周血淋巴细胞合成白细胞介素-2和其受体表达，这一点与环孢霉素、FK506不同。此外，MPA介导体内淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白——其中部分是粘附分子。通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。
药代动力学
(一)吸收与分布 口服MMF后迅速被肠道吸收，经过肠壁，肝脏以及其它周围组织的脱酯化，迅速转化为MPA。MMF的生物利用度为94%，食物对MPA的药物曲线下面积(AUC)没有影响，但可使MPA的最大药物浓度(Cmax)下降40%。药物吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。口服MMF1h后，其血药浓度迅速达到高峰，之后迅速下降。6~12h后又出现第二高峰(峰值比第一高峰小)。第二高峰的出现提示可能与药物的肠肝循环有关。在健康成人服用MMF的同时，加服消胆胺(4.0g tid)可使MPA的ACU下降40%左右，从而证实了肝肠循环的重要作用。MPA的血浆蛋白的结合率为97%。
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(二)代谢与排泄 MPA在肝脏中通过葡萄糖醛酸转化酶代谢成葡萄糖醛酸复合物分化葡萄糖苷糖(MPAG)，为无生物活性，稳定的酚酸复合物。MMF的代谢产物主要通过肾小管的分泌来排泄。口服放射性标记的MMF后，尿液中发现93%的标记物，粪便中有6%。约87%以MPAG的形式由尿液排泄，仅<1%以MPA从尿排泄。
(三)肾功能不全患者的药代动力学 单剂量研究发现，GRF<25ml/min的患者血浆MPA的AUC高于正常人或轻度肾功能损害患者的28%~75%，而代谢产物MPAG的AUC是后者的3~6倍，这与肾脏是MPAG的主要排泄器官相一致。目前尚无多次剂量的研究报道。由于MPA和血浆蛋白有较高的结合率(97%)，血液透析不会或很少清除MPA。MPAG与血浆蛋白的结合率为82%，除非其浓度很高，否则血液透析对其影响也不大。
(四)药物的相互影响 有报道提到阿昔洛韦、更昔洛韦、抗酸剂、消胆胺、环孢霉素以及口服避孕药与MMF的相互作用及影响。阿昔洛韦对MPA的AUC和Cmax没有明显影响，但MPAG的AUC与阿昔洛韦的AUC分别上升了12.6%与21.9%，这可能与二者竞争肾小管的排泌有关。静注更昔洛韦与口服MMF间无药代动力学影响。合并应用抗酸剂对MMF的吸收减少，故两者不能同时服用。消胆胺的影响见上述。MMF不影响环孢霉素的药动学。口服避孕药与MMF之间并无明显的相互作用，但是长期应用MMF可能会影响口服避孕药的疗效。, http://www.100md.com(卢方平)