霉酚酸酯药物学特点及其在肾脏病中的应用(2)
在肾脏疾病中的应用
MMF作为新一代免疫抑制剂治疗肾脏疾病只是近3年来的工作，初步结果显示MMF是一个很有前途的治疗原发、继发性肾脏疾病的药物。动物实验表明，MMF能防止主动Heymann肾炎的发生。美国Briggs等报道用MMF治疗8例难治性和(或)复发性肾病综合征或肾功能不全患者，其中膜性肾病3例，微小病变病3例，局灶节段性肾小球硬化1例，狼疮性肾炎2例。MMF剂量为0.75~1.0g Bid，单独应用或与小剂量激素合用。结果发现尿蛋白明显减少，血肌酐稳定。在停用环孢霉素治疗后，MMF的降低蛋白尿效果与环孢霉素相仿，甚至优于环孢霉素。治疗过程中无血液、肝脏及其它毒性。该作者还测定的体外MPA对有丝分裂原刺激淋巴细胞的作用。对12例未经治疗的肾小球肾炎患者。在单独应用MPA(浓度10-7m)时，淋巴细胞增殖的抑制率为20±5%，而应用10-7mMPA加10-7m甲基泼尼松龙时的抑制率为52±9%(p<0.01)。此结果提示MMF可以有效地改善部分肾炎患者的治疗效果，减少激素用量。国内虽无MMF治疗原发性肾脏疾病的报道，但有多家医院在应用MMF治疗难治性肾病综合征。我们用MMF(1.5g/d)加类谷醇激素治疗6例Ⅱ期膜性肾病患者，初步结果与国外报道一致。6例均有效，浮肿(包括大量腹水)消失，6-12个月后尿蛋白明显下降(p<0.05)，其例完全缓解(尿蛋白<0.2g/d〉，同时血清白蛋白明显上升(p<0.05)；2例轻度氮质血症患者肾功能恢复正常。
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德国Nowack等报道MMF治疗2例IgA肾病满意疗效。1例为肾移植后复发的患者，在环孢霉素与泼尼松龙维持不变的基础上加MMF2g/d，2周后Scr下降，但4个月后出现糖尿，从而减激素，当激素减至20mg/d，Scr上升，从而开始用MMF治疗(2g/d)4个月后糖尿病与蛋白尿均消失，Scr恢复正常。该作者还将MMF(2g/d)联合小剂量激素用于韦格内肉芽肿(9例)与显微性多血管炎(2例)的维持治疗。结果表明疾病活动进一步降低，蛋白尿进一步减少，激素可减量至5mg/d，甚至停药(3例)。动物实验表明，MMF作为单一免疫抑制剂可延迟狼疮鼠大量蛋白尿的出现，保护肾功能 并延长生存期，同时未发现毒副作用。美国Gebert等报道MMF治疗9例SLE、2例ANCA相关性血管性(其中9例有肾病变)，结果发现8例改善、1例稳定。Nachman等报道用MMF治疗5例CTX抵抗或复发性弥漫增殖性狼疮性肾炎患者，其中4 例肾功能、蛋白尿与血尿稳定或改善。南京军区总医院报道2例难治性重症狼疮性肾炎患者,用MMF(1.5g/d)治疗后肾功能逐渐改善，尿蛋白减少，自身抗体转阴，病情明显好转。胡伟新等报道共19例患者，霉酚酸酯对传统免疫抑制剂无效的重症、顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)有独特的疗效。我们对6例Ⅳ型LN用MMF联合激素治疗前瞻性观察其疗效，证明能控制SLE活动，明显减轻LN患者的肾脏损伤，改善肾功能，多数患者(4/6)尿蛋白明显减少。2例尿蛋白未下降的患者肾脏组织活动病变仍有改善。其中1例为男性弥漫性增殖性LN伴大量新月体患者，用MMF0.5g Bid合并大剂量激素治疗结果肾功能明显改善，狼疮活动指标控制，病情稳定，1年后肾功能恢复正常。Romeo等用MMMF(30mg/kg/d)治疗5/6肾切除大鼠，结果发现MMF能防止血肌酐、蛋白尿进一步上升，肾脏病理示间质纤维化程度轻，CD43、ED1阳性细胞浸润较对照组低2～5倍，同时粘附分子表达明显下降。然而，是否能用MMF防止人类慢性肾脏疾病的进展有待进一步的深入研究。
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使用方法和剂量
给药的间隔时间取决于药物的半衰期，临床疗效往往取决于给药间期的药物浓度。MPA的t1/2为17.9h，故一般予以2次/d口服。食后用并不影响MPA总的AUC，但可使MMF的高峰时间延迟1h，并使MPA的Cmax降低40%，所以空腹服用较好。目前争论较多的使MMF剂量。多数是1.0g Bid 即每日2.0g。亦有应用小剂量MMF治疗者。疗效不佳者可考虑增加剂量，增加剂量后有可能使副作用增加。中国人由于体表面积较西方人小，是否可将剂量定为0.75 Bid 即每日1.5g，有待进一步临床研究。在GFR<25ml/min，MMF剂量一般不超过2.0g/d。此外，出现一些严重副作用必须酌情减量或停药。由于MMF临床应用时间短，其使用的最佳疗程尚未见报道。
副作用MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性，较少有骨髓抑制作用。同时，没有证据表明它有肾脏毒性。副作用报道多来自肾移植患者，其常见副作用有消化道症状、血液系统损害、机会感染和诱发某些恶性肿瘤。消化道症状有恶心、呕吐、腹泻、便秘等，3%的患者有胃肠道出血。血液系统常见的损害是白细胞下降，一般见于治疗后30-180天，但严重粒细胞减少不多见。在服用MMF后第1个月内，应每周做1次全血计数，第2、3个月内，应每2周做1次全血计数，余下的1年中，每月1次。常见的感染并发症有尿路感染、全身感染；病原有巨细胞病毒、疱疹病毒及霉菌感染。长期治疗过程中，常见的肿瘤有皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌，但发生率较低。尽管在药物治疗过程中还出现其他方面的副作用，但不能肯定为MMF所致。总之，MMF是新一代的免疫抑制剂——特异性作用于T、B淋巴细胞，对非淋巴细胞/器官无毒副作用，能抑制细胞毒T细胞生成、抑制B细胞抗体生成，并抑制细胞粘附分子合成，发挥免疫抑制作用。MMF吸收稳定，个体差异小，无须监测血药浓度。可联合使用其它免疫抑制剂，降低其它药物的毒性。用MMF治疗原发性与继发性肾脏疾病的初步观察，取得了令人满意的疗效，但仍有许多工作要做。, http://www.100md.com(卢方平)
MMF作为新一代免疫抑制剂治疗肾脏疾病只是近3年来的工作，初步结果显示MMF是一个很有前途的治疗原发、继发性肾脏疾病的药物。动物实验表明，MMF能防止主动Heymann肾炎的发生。美国Briggs等报道用MMF治疗8例难治性和(或)复发性肾病综合征或肾功能不全患者，其中膜性肾病3例，微小病变病3例，局灶节段性肾小球硬化1例，狼疮性肾炎2例。MMF剂量为0.75~1.0g Bid，单独应用或与小剂量激素合用。结果发现尿蛋白明显减少，血肌酐稳定。在停用环孢霉素治疗后，MMF的降低蛋白尿效果与环孢霉素相仿，甚至优于环孢霉素。治疗过程中无血液、肝脏及其它毒性。该作者还测定的体外MPA对有丝分裂原刺激淋巴细胞的作用。对12例未经治疗的肾小球肾炎患者。在单独应用MPA(浓度10-7m)时，淋巴细胞增殖的抑制率为20±5%，而应用10-7mMPA加10-7m甲基泼尼松龙时的抑制率为52±9%(p<0.01)。此结果提示MMF可以有效地改善部分肾炎患者的治疗效果，减少激素用量。国内虽无MMF治疗原发性肾脏疾病的报道，但有多家医院在应用MMF治疗难治性肾病综合征。我们用MMF(1.5g/d)加类谷醇激素治疗6例Ⅱ期膜性肾病患者，初步结果与国外报道一致。6例均有效，浮肿(包括大量腹水)消失，6-12个月后尿蛋白明显下降(p<0.05)，其例完全缓解(尿蛋白<0.2g/d〉，同时血清白蛋白明显上升(p<0.05)；2例轻度氮质血症患者肾功能恢复正常。
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德国Nowack等报道MMF治疗2例IgA肾病满意疗效。1例为肾移植后复发的患者，在环孢霉素与泼尼松龙维持不变的基础上加MMF2g/d，2周后Scr下降，但4个月后出现糖尿，从而减激素，当激素减至20mg/d，Scr上升，从而开始用MMF治疗(2g/d)4个月后糖尿病与蛋白尿均消失，Scr恢复正常。该作者还将MMF(2g/d)联合小剂量激素用于韦格内肉芽肿(9例)与显微性多血管炎(2例)的维持治疗。结果表明疾病活动进一步降低，蛋白尿进一步减少，激素可减量至5mg/d，甚至停药(3例)。动物实验表明，MMF作为单一免疫抑制剂可延迟狼疮鼠大量蛋白尿的出现，保护肾功能 并延长生存期，同时未发现毒副作用。美国Gebert等报道MMF治疗9例SLE、2例ANCA相关性血管性(其中9例有肾病变)，结果发现8例改善、1例稳定。Nachman等报道用MMF治疗5例CTX抵抗或复发性弥漫增殖性狼疮性肾炎患者，其中4 例肾功能、蛋白尿与血尿稳定或改善。南京军区总医院报道2例难治性重症狼疮性肾炎患者,用MMF(1.5g/d)治疗后肾功能逐渐改善，尿蛋白减少，自身抗体转阴，病情明显好转。胡伟新等报道共19例患者，霉酚酸酯对传统免疫抑制剂无效的重症、顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)有独特的疗效。我们对6例Ⅳ型LN用MMF联合激素治疗前瞻性观察其疗效，证明能控制SLE活动，明显减轻LN患者的肾脏损伤，改善肾功能，多数患者(4/6)尿蛋白明显减少。2例尿蛋白未下降的患者肾脏组织活动病变仍有改善。其中1例为男性弥漫性增殖性LN伴大量新月体患者，用MMF0.5g Bid合并大剂量激素治疗结果肾功能明显改善，狼疮活动指标控制，病情稳定，1年后肾功能恢复正常。Romeo等用MMMF(30mg/kg/d)治疗5/6肾切除大鼠，结果发现MMF能防止血肌酐、蛋白尿进一步上升，肾脏病理示间质纤维化程度轻，CD43、ED1阳性细胞浸润较对照组低2～5倍，同时粘附分子表达明显下降。然而，是否能用MMF防止人类慢性肾脏疾病的进展有待进一步的深入研究。
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给药的间隔时间取决于药物的半衰期，临床疗效往往取决于给药间期的药物浓度。MPA的t1/2为17.9h，故一般予以2次/d口服。食后用并不影响MPA总的AUC，但可使MMF的高峰时间延迟1h，并使MPA的Cmax降低40%，所以空腹服用较好。目前争论较多的使MMF剂量。多数是1.0g Bid 即每日2.0g。亦有应用小剂量MMF治疗者。疗效不佳者可考虑增加剂量，增加剂量后有可能使副作用增加。中国人由于体表面积较西方人小，是否可将剂量定为0.75 Bid 即每日1.5g，有待进一步临床研究。在GFR<25ml/min，MMF剂量一般不超过2.0g/d。此外，出现一些严重副作用必须酌情减量或停药。由于MMF临床应用时间短，其使用的最佳疗程尚未见报道。
副作用MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性，较少有骨髓抑制作用。同时，没有证据表明它有肾脏毒性。副作用报道多来自肾移植患者，其常见副作用有消化道症状、血液系统损害、机会感染和诱发某些恶性肿瘤。消化道症状有恶心、呕吐、腹泻、便秘等，3%的患者有胃肠道出血。血液系统常见的损害是白细胞下降，一般见于治疗后30-180天，但严重粒细胞减少不多见。在服用MMF后第1个月内，应每周做1次全血计数，第2、3个月内，应每2周做1次全血计数，余下的1年中，每月1次。常见的感染并发症有尿路感染、全身感染；病原有巨细胞病毒、疱疹病毒及霉菌感染。长期治疗过程中，常见的肿瘤有皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌，但发生率较低。尽管在药物治疗过程中还出现其他方面的副作用，但不能肯定为MMF所致。总之，MMF是新一代的免疫抑制剂——特异性作用于T、B淋巴细胞，对非淋巴细胞/器官无毒副作用，能抑制细胞毒T细胞生成、抑制B细胞抗体生成，并抑制细胞粘附分子合成，发挥免疫抑制作用。MMF吸收稳定，个体差异小，无须监测血药浓度。可联合使用其它免疫抑制剂，降低其它药物的毒性。用MMF治疗原发性与继发性肾脏疾病的初步观察，取得了令人满意的疗效，但仍有许多工作要做。, http://www.100md.com(卢方平)