肾脏的酸化功能(6)
(4)肾小球慢性功能不全?净排酸及HCO3-重吸收障碍伴正常血钾
慢性肾疾患随肾功能的渐进性下降出现酸中毒，当GFR在20%-30%表现为高氯性代谢性酸中毒，降至GFR4+的产生及排泌减少。一般随肾功能下降，NH4+的合成呈代偿性增加，但不超过正常的4-5倍，称为极限值或平台值。在此范围内的肾功能下降，可用NH4+合成增加来代偿，没有酸中毒表现。肾功能进一步下降超出代偿范围则使NH4+产生的绝对值减少，不能有效排泌代谢性酸性物质，而出现酸中毒。与dRTA不同，该型酸中毒尿pH可为酸性；U-BPCO2正常，予缓冲物如PO43-或非吸收性阴离子后，泌H+可增加，进一步证实远端泌氢障碍不明显。当GFR降至20ml/min以下时，PO43-、SO42-及其它有机阴离子在体内开始大量积聚，最终使酸中毒从高氯性转为高AG性。尽管慢性肾不全所致酸中毒在很长时间内较稳定，程度也不严重，仍应给予补碱(1-3mEq/kg/天)，以降低骨病，改善Vit D代谢。
, 百拇医药
(二)高AG正常氯性代谢性酸中毒
高AG代谢性酸中毒时，阴离子能大量较长期维持的病理机制为：肾小球不能充分滤过导致积聚，见于晚期尿毒症；可在肾小球滤过，但被肾小管重吸收；由于代谢通路改变致阴离子不能被利用转化。后二者见于乳酸酸中毒及酮症酸中毒。临床能引发该型酸中毒的原因主要为：乳酸酸中毒，糖尿病，酒精或饥饿所致的酮症酸中毒，一些药物或毒物的作用以及晚期尿毒症。患者的病史：如糖尿病史、慢性肾疾患史、有无嗜酒等及药物毒物史，血红蛋白、BUN、乳酸、酮体的检测等均有助于诊断和鉴别诊断。
1.乳酸酸中毒
乳酸代谢与丙酮酸关系密切。大部分丙酮酸在线粒体内氧化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环。两者可表示为乳酸=Keq[丙酮酸]×[H+][NADH]/[NAD+]，可见乳酸与丙酮酸浓度、胞内pH及体内的还原状态(redox)有关。正常时乳酸/丙酮酸为10/1，与NADH/NAD+比值相同。NADH/NAD+也参与其它代谢反应如β-羟丁酸/乙酰醋酸、ethanol/anetaldelyde等，各反应之间关系密切，且相互影响。如在乳酸酸中毒同时伴有糖尿病酮症酸中毒时，由于乳酸过多使NADH/NAD+比值上升，使酮体主要以β-羟丁酸形式存在，在酒精性酮症酸中毒时也有相似情况，某些不能检测β-羟丁酸的酮体检测方法出现假阴性。乳酸的增加可有三种形式：①由于丙酮酸增加，使乳酸呈比例增加，但两者比仍为10:1，NADH/NAD+不变。②NADH/NAD+上升，此时乳酸与丙酮酸的比例大于10:1，甚至达到40:1，后者称为乳酸过多。临床上以后者为多，常常为①和②同时存在。身体组织对于乳酸可分为生成及利用二部分，前者如肌肉、肠道、脑、皮肤、红细胞等，后者为肝、心、肾，以肝为主。正常时乳酸的组织生成和组织利用处于动态平衡。正常乳酸血浓度为1-2mEq/L，乳酸过多可由产生过度、利用过少或二者同时存在所致。缺血加速乳酸产生，同时减少其利用。缺血时的缺氧影响NADH氧化，使NADH/NAD+上升，影响氧化磷酸化使ATP↓，ADP↑。葡萄糖无氧酵解由于缺氧代偿增加，主要通过增强磷酸果糖激酶Ⅰ的活性，丙酮酸形成增加而线粒体对其摄取减少，在NADH/NAD+增高情形下转向乳酸。乳酸增多的更主要原因为组织利用减少，特别是存在肝病时。在组织缺氧或缺血、严重酸中毒等时，乳酸主动转运至胞内障碍，胞内pH及还原状态改变(NADH/NAD+比例)，使乳酸不易转化为丙酮酸，最终导致血乳酸升高。乳酸酸中毒临床上分为A、B两型，前者为组织灌注不够或急性缺氧，后者为一些常见药物或毒物及某些遗传性疾病。循环衰竭致组织灌注下降，肝脏灌注同时下降，加重乳酸摄取和利用的减少。在衰竭早期由于周围血管强烈收缩，血压可维持正常，但乳酸已开始升高，表明灌注不够已经存在。一些动脉缺氧甚至在灌注未下降时也能产生乳酸酸中毒，特别在合并肺部疾病时。一氧化碳中毒时，血红素携氧能力下降，氧离曲线左移。尽管存在严重组织缺氧，但由于氧分压不低，氧感受器不能感受到缺氧，心博增加等代偿反应不明显，此外CO能直接与电子传递链的细胞色素a3结合抑制氧化磷酸化。严重贫血，特别是缺铁或正铁血红蛋白性贫血也可产生乳酸酸中毒，贫血直接使携氧能力下降。此外，铁还是电子传递链的重要成分。在中度运动时即可导致乳酸酸中毒。一些先天性线粒体酶异常如丙酮酸脱氢酶等存在慢性乳酸酸中毒，运动可加重。BeriBeri综合症为Vit B1缺乏(thiamine)，thiamine为一些酶的辅酶成分，如丙酮酸脱氢酶等，除乳酸酸中毒外，常伴有高搏出量心衰。一些药物和毒物也能导致乳酸酸中毒，降糖灵(phenformin)在有肝肾障碍时浓度升高，可抑制丙酮酸脱氢酶等。氰化物(cyanide)与细胞色素a及a3结合阻断电子传递链，使ATP生成及NADH氧化下降，导致乳酸酸中毒。2-4-二硝基苯酚使氧化磷酸化脱耦联。大量化学能转为热量散发，其相似物被用于减肥，但有引起乳酸酸中毒可能。果糖快速输注或遗传性果糖不耐受患者予果糖后，可快速占用大量的磷，使ADP+P→ATP发生障碍，产生乳酸酸中毒。血乳酸>4mEq/L即可诊断为乳酸酸中毒，一些生理状态乳酸可升高，如运动等，但程度要轻。除原发病表现外有过度通气，意识障碍，心肺功能障碍，白细胞增多等表现。治疗首先纠正引起发病的原发因素，用各种方法来纠正组织低灌注，碱的补充不宜首选，仅限于严重酸中毒(pH3-有一定的心脏抑制作用，可加重乳酸酸中毒。当病因纠正，乳酸可生成HCO3-，加上肾脏的持续不断代偿及可能的外源性HCO3-摄入，可出现超射性代谢性硷中毒。, 百拇医药(顾勇)
慢性肾疾患随肾功能的渐进性下降出现酸中毒，当GFR在20%-30%表现为高氯性代谢性酸中毒，降至GFR4+的产生及排泌减少。一般随肾功能下降，NH4+的合成呈代偿性增加，但不超过正常的4-5倍，称为极限值或平台值。在此范围内的肾功能下降，可用NH4+合成增加来代偿，没有酸中毒表现。肾功能进一步下降超出代偿范围则使NH4+产生的绝对值减少，不能有效排泌代谢性酸性物质，而出现酸中毒。与dRTA不同，该型酸中毒尿pH可为酸性；U-BPCO2正常，予缓冲物如PO43-或非吸收性阴离子后，泌H+可增加，进一步证实远端泌氢障碍不明显。当GFR降至20ml/min以下时，PO43-、SO42-及其它有机阴离子在体内开始大量积聚，最终使酸中毒从高氯性转为高AG性。尽管慢性肾不全所致酸中毒在很长时间内较稳定，程度也不严重，仍应给予补碱(1-3mEq/kg/天)，以降低骨病，改善Vit D代谢。
, 百拇医药
(二)高AG正常氯性代谢性酸中毒
高AG代谢性酸中毒时，阴离子能大量较长期维持的病理机制为：肾小球不能充分滤过导致积聚，见于晚期尿毒症；可在肾小球滤过，但被肾小管重吸收；由于代谢通路改变致阴离子不能被利用转化。后二者见于乳酸酸中毒及酮症酸中毒。临床能引发该型酸中毒的原因主要为：乳酸酸中毒，糖尿病，酒精或饥饿所致的酮症酸中毒，一些药物或毒物的作用以及晚期尿毒症。患者的病史：如糖尿病史、慢性肾疾患史、有无嗜酒等及药物毒物史，血红蛋白、BUN、乳酸、酮体的检测等均有助于诊断和鉴别诊断。
1.乳酸酸中毒
乳酸代谢与丙酮酸关系密切。大部分丙酮酸在线粒体内氧化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环。两者可表示为乳酸=Keq[丙酮酸]×[H+][NADH]/[NAD+]，可见乳酸与丙酮酸浓度、胞内pH及体内的还原状态(redox)有关。正常时乳酸/丙酮酸为10/1，与NADH/NAD+比值相同。NADH/NAD+也参与其它代谢反应如β-羟丁酸/乙酰醋酸、ethanol/anetaldelyde等，各反应之间关系密切，且相互影响。如在乳酸酸中毒同时伴有糖尿病酮症酸中毒时，由于乳酸过多使NADH/NAD+比值上升，使酮体主要以β-羟丁酸形式存在，在酒精性酮症酸中毒时也有相似情况，某些不能检测β-羟丁酸的酮体检测方法出现假阴性。乳酸的增加可有三种形式：①由于丙酮酸增加，使乳酸呈比例增加，但两者比仍为10:1，NADH/NAD+不变。②NADH/NAD+上升，此时乳酸与丙酮酸的比例大于10:1，甚至达到40:1，后者称为乳酸过多。临床上以后者为多，常常为①和②同时存在。身体组织对于乳酸可分为生成及利用二部分，前者如肌肉、肠道、脑、皮肤、红细胞等，后者为肝、心、肾，以肝为主。正常时乳酸的组织生成和组织利用处于动态平衡。正常乳酸血浓度为1-2mEq/L，乳酸过多可由产生过度、利用过少或二者同时存在所致。缺血加速乳酸产生，同时减少其利用。缺血时的缺氧影响NADH氧化，使NADH/NAD+上升，影响氧化磷酸化使ATP↓，ADP↑。葡萄糖无氧酵解由于缺氧代偿增加，主要通过增强磷酸果糖激酶Ⅰ的活性，丙酮酸形成增加而线粒体对其摄取减少，在NADH/NAD+增高情形下转向乳酸。乳酸增多的更主要原因为组织利用减少，特别是存在肝病时。在组织缺氧或缺血、严重酸中毒等时，乳酸主动转运至胞内障碍，胞内pH及还原状态改变(NADH/NAD+比例)，使乳酸不易转化为丙酮酸，最终导致血乳酸升高。乳酸酸中毒临床上分为A、B两型，前者为组织灌注不够或急性缺氧，后者为一些常见药物或毒物及某些遗传性疾病。循环衰竭致组织灌注下降，肝脏灌注同时下降，加重乳酸摄取和利用的减少。在衰竭早期由于周围血管强烈收缩，血压可维持正常，但乳酸已开始升高，表明灌注不够已经存在。一些动脉缺氧甚至在灌注未下降时也能产生乳酸酸中毒，特别在合并肺部疾病时。一氧化碳中毒时，血红素携氧能力下降，氧离曲线左移。尽管存在严重组织缺氧，但由于氧分压不低，氧感受器不能感受到缺氧，心博增加等代偿反应不明显，此外CO能直接与电子传递链的细胞色素a3结合抑制氧化磷酸化。严重贫血，特别是缺铁或正铁血红蛋白性贫血也可产生乳酸酸中毒，贫血直接使携氧能力下降。此外，铁还是电子传递链的重要成分。在中度运动时即可导致乳酸酸中毒。一些先天性线粒体酶异常如丙酮酸脱氢酶等存在慢性乳酸酸中毒，运动可加重。BeriBeri综合症为Vit B1缺乏(thiamine)，thiamine为一些酶的辅酶成分，如丙酮酸脱氢酶等，除乳酸酸中毒外，常伴有高搏出量心衰。一些药物和毒物也能导致乳酸酸中毒，降糖灵(phenformin)在有肝肾障碍时浓度升高，可抑制丙酮酸脱氢酶等。氰化物(cyanide)与细胞色素a及a3结合阻断电子传递链，使ATP生成及NADH氧化下降，导致乳酸酸中毒。2-4-二硝基苯酚使氧化磷酸化脱耦联。大量化学能转为热量散发，其相似物被用于减肥，但有引起乳酸酸中毒可能。果糖快速输注或遗传性果糖不耐受患者予果糖后，可快速占用大量的磷，使ADP+P→ATP发生障碍，产生乳酸酸中毒。血乳酸>4mEq/L即可诊断为乳酸酸中毒，一些生理状态乳酸可升高，如运动等，但程度要轻。除原发病表现外有过度通气，意识障碍，心肺功能障碍，白细胞增多等表现。治疗首先纠正引起发病的原发因素，用各种方法来纠正组织低灌注，碱的补充不宜首选，仅限于严重酸中毒(pH3-有一定的心脏抑制作用，可加重乳酸酸中毒。当病因纠正，乳酸可生成HCO3-，加上肾脏的持续不断代偿及可能的外源性HCO3-摄入，可出现超射性代谢性硷中毒。, 百拇医药(顾勇)