临床病例讨论——进行性胸腔、心包积液
病例摘要
患者女性，61岁，因“进行性胸闷、气短9个月 加重伴不能平卧3个月”于2003年5月入院。
患者于9个月前出现活动后胸闷、气短，外院查超声心动图(UCG)示左室收缩功能正常，少量心包积液，未进一步诊治。3个月前开始夜间不能平卧，外院UCG示室间隔及左室后壁增厚，少量心包积液，左室射血分数(LVEF)45%，胸片示双侧胸腔积液。经利尿、强心等对症治疗后胸腔积液一度减少，但很快再次增多。胸水增长快需间断引流。2个月前我院UCG示左右室壁肥厚，少量心包积液， LVEF 53%。给予三联抗结核治疗(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)2周，因症状无改善停药，继续强心、利尿及支持治疗。患者自起病以来无低热、胸痛等症状，乏力明显，进食差，体重3个月内下降10 kg。30余岁因“子宫肌瘤”行“子宫次全切除术”，发现血糖增高5个月，口服药物治疗。无烟酒嗜好。
入院查体 T 36.5℃ P 96/min，R 20/min，BP 90/60 mmHg。半卧位，全身浅表淋巴结未及肿大。镜面舌，有齿痕。颈静脉充盈，肝颈回流征(-)。胸廓形状正常，双下肺叩诊浊音，呼吸音减低，未闻及干、湿罗音。心界向左下扩大，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外1 cm，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及异常心音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，无移动性浊音。脊柱四肢无畸形，各关节活动正常，双下肢不肿。
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辅助检查 血常规：白细胞(WBC)11.1～12.3×109/L，中性(GR)78.1%～83.2%，血红蛋白(HGB)119～136 G/L，血小板(PLT)281～287×109/L，便、尿常规(-)。血生化：白蛋白(ALB)3.5～3.8 g/L，转氨酶、胆红素、肌酐正常。血气分析：pH
7.50，PCO2 35.6
mmHg，PO2 51.1 mmHg，BE 4.3 mmok/L。血沉(ESR)66 mm/第1 h末，血Ig定量：IgG 5.08 mg/dk↓(7.00～17.00 mg/dk)，IgA 1.06 mg/dk，IgM 0.531 mg/dk↓(0.60～2.50 mg/dk)。蛋白电泳：α1 4.7%↑(1.4～3.5%)，α2 20.7%↑(7.3～12.1%)，β 11.6%(8.2～13.8%)，γ 10.3%↓(10.6～23.5%)。血、尿免疫电泳(-)。血清抗核抗体ANA、抗可溶性核抗体ENA均阴性，PPD皮试(5U)(-)，血抗结核抗体(-)。多次痰抗酸染色及找瘤细胞阴性。肺癌筛选、CA系列均阴性。
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骨髓像正常，成熟浆细胞比例3.5%。头颅平片：骨质疏松。多次胸腔积液的常规及生化检查均为漏出液，细菌培养、抗酸染色、找瘤细胞5次均阴性。X线胸片：双肺纹理增多，双侧胸腔积液，心脏增大。肺功能：限制性通气功能障碍，弥散功能因肺活量(VC)小不能进行。胸部CT：双侧胸腔及心包积液，纵膈淋巴结肿大，右侧引流管周围及左舌叶、左下叶前基底段小片影，考虑炎性病变。ECG窦性心律，肢导低电压。UCG：左右室肥厚，少量心包积液，LVEF 51%。腹部CT：胰腺密度不均。甲状腺核素显像：结节性甲状腺肿。全身骨显像：胸腹水。骨髓、腹壁脂肪、齿龈、舌系带活检：刚果红(-)。
多科会诊
朱文玲教授(心内科)：老年女性，UCG提示心肌肥厚，少量心包积液，既往无高血压、主动脉瓣狭窄等可致左室肥厚的疾病，对称性的室壁增厚不支持特发性肥厚梗阻型心肌病。ECG表现肢导低电压，也与常见的心室肥厚在ECG上可能出现心室高电压不同，诊断应考虑比较少见的疾病，如淀粉样变性。导致心肌受累的淀粉样变性多为原发性，也可以是多发性骨髓瘤伴发；继发性淀粉样变性很少累及心脏。原发性淀粉样变性病因不明，血中出现单克隆免疫球蛋白增高，可导致多器官受累，诊断需要组织活检并行刚果红染色。由于侵犯自主神经，体位性低血压发生率高。ACEI类药物应慎用，心肌淀粉样变性多表现为舒张功能减低，类似限制型心肌病样表现，对洋地黄类药物反应不好而且易出现中毒现象，一般不用。本患者血蛋白电泳未发现M蛋白，也无骨髓瘤常见的临床表现如贫血、蛋白尿、骨痛等症状，应进一步行血、尿免疫电泳，并取组织活检行刚果红染色。
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留永健主治医师(呼吸科)：查体听诊双肺肩胛区可闻胸膜摩擦音，提示胸膜本身不正常，目前检查：ESR 66 mm/第1h末，PPD皮试和血TB-Ab阴性，胸片及CT未见可疑结核病灶及占位性病变，多次胸水检查提示为漏出液，抗酸染色和瘤细胞阴性，不考虑结核或肺部肿瘤，建议行胸膜活检。
张薇主治医师(血液科)：患者以进行性胸闷、气短为主要症状，检查无贫血、骨质破坏和脏器肿大等表现，也无单克隆免疫球蛋白和血及尿轻链增高，UCG仅提示心肌肥厚而无淀粉样变性特异的心肌颗粒样闪光回声，淀粉样变性诊断证据不足，应进一步除外肿瘤，患者以大量胸水而且增长迅速为突出表现，建议行胸膜活检。
诊治经过：入院后行双侧胸腔引流，引流量1200 mk/d，给予利尿剂、补充白蛋白、静脉营养等对症治疗。转入胸外科行胸腔镜下左侧胸膜及肺活检并胸膜喷洒滑石粉。术中见左侧胸膜粘连，下肺表面少量灰白纤维素附着，壁胸膜表面轻度充血、水肿，术后病理回报左肺病变符合弥漫性肺泡间隔淀粉样物质沉积症，刚果红(+)，左胸膜纤维结缔组织，血管周可见粉染物质，刚果红(+)(见图1、图2)。
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术后复查X线胸片示左肺膨胀好，积液不多，右侧较大量胸腔积液，继续引流右侧胸水1000～1400 mk/d。患者症状进行性加重，延及大腿，夜间不能平卧，尿量1000 mk/d，术后1周出现双下肢进行性凹陷性水肿。双下肢深静脉彩超未见血栓形成。利尿剂疗效不满意，予马法兰2 mg 3次/日，秋水仙碱0.5 2次/日 1周，症状体征无改善，复查胸片示左肺容积减小。入院后第6周，患者血压、心率下降，继而心跳呼吸停止，经抢救无效病逝。
诊断：1. 原发性系统性淀粉样变性
(1)心脏淀粉样变性
心力衰竭，心包积液
(2)胸膜淀粉样变性
双侧胸腔积液
(3)肺淀粉样变性
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2. 2型糖尿病
3. 子宫次全切除术后
病例讨论
患者病程共10个月，以胸闷、气短为主要症状，进行性加重，检查中突出表现为低血压，ECG示肢导低电压，UCG示对称性心肌肥厚，室间隔及左室后壁厚度12～14 mm， 射血分数EF正常范围，少量心包积液；双侧大量胸腔积液而且增长快，为漏出液，抗酸染色及找瘤细胞均(-)；血中无单克隆球蛋白(M蛋白)增高，血及尿免疫电泳未见轻链增多，骨髓中浆细胞比例为3.5%；骨髓、齿龈、舌系带及腹壁脂肪活检刚果红染色均为阴性，最后经胸腔镜胸膜及肺活检病理提示淀粉样物质沉积，刚果红染色(+)得以明确诊断。病人无多发性骨髓瘤证据，多种检查未能提示肿瘤、结核、自身免疫病等可能导致继发性淀粉样变性的原发疾病，故诊断为原发性淀粉样变性。患者病情在后期进展快，考虑心脏功能进一步恶化，最终因循环衰竭而病逝。
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淀粉样变性amykoidosis是一组蛋白质以异常的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变引起相应临床表现的异质性疾病，有三种主要的临床形式：原发性 AL、继发性(AA)与遗传性。原发性淀粉样变性病因尚不清楚。
淀粉样变性的临床表现多样，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异，最终导致器官功能衰竭。确诊需依靠活检。腹壁脂肪和直肠黏膜活检是最常用的筛查方法其他有用的活检部位是齿龈、皮肤、神经、肾和肝脏。当怀疑淀粉样变时，必须作刚果红染色，淀粉样变性会出现特征性的绿光双折射。通过免疫组化方法应用特殊抗体来结合淀粉样变组织中的纤维素样蛋白，或应用生物化学方法提取纤维素样蛋白分析其氨基酸序列，结合临床来进行淀粉样变性的分型。10%的原发性淀粉样变性患者不能发现单克隆蛋白，所以很难从家族性或继发性淀粉样变性中区分出来，游离轻链的测定可以使这部分患者得以确诊。
AL患者的预后较差，诊断后的中位生存期为13.2 个月，出现充血性心力衰竭患者的中位生存期是4个月，不足5%的患者可以生存10年以上。传统的马法兰+泼尼松方案(MP)治疗效果不好，近期有学者提出干细胞移植(SCT)，但SCT仅用于小部分患者，其疗效比传统的MP方案要好，但死亡率明显高于因骨髓瘤或其他血液系统恶性肿瘤行SCT的病人。行SCT的毒副反应大，而系统性淀粉样变性患者一般受累脏器多，尤其心脏、肾脏等，因此移植相关死亡率较其他疾病高。AL患者是否行SCT仍存在争议。在SCT前受累器官越多，移植相关死亡率越高，常见死亡原因包括：心律失常、难治性低血压、多器官衰竭和胃肠道出血。继发性淀粉样变性的预后取决于原发疾病的治疗是否成功；遗传性淀粉样变性的预后因家系而异。
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随着近年来诊疗手段的进步，能够明确诊断淀粉样变性的病例不断增加，该病为系统性疾病，临床表现复杂多样，确诊依靠活检。AL预后不佳，加之诊断有困难，往往在明确诊断时已经是疾病晚期，治疗无突破性进展，故将该病归为良性疾病已不适宜。临床医师应进一步提高对该病的认识，减少漏诊。
点评
这是一例表现为胸腔、心包积液和心功能衰竭的患者，因无明确的结核和肿瘤证据，怀疑为淀粉样变性。但是骨髓、腹壁脂肪、齿龈和舌系带多处活检的刚果红染色均为阴性。最终经胸膜和肺活检确诊。系统性淀粉样变性临床表现多样，预后较差，应引起临床医师的重视。
刘晓红, http://www.100md.com(邹宁 曾勇)
患者女性，61岁，因“进行性胸闷、气短9个月 加重伴不能平卧3个月”于2003年5月入院。
患者于9个月前出现活动后胸闷、气短，外院查超声心动图(UCG)示左室收缩功能正常，少量心包积液，未进一步诊治。3个月前开始夜间不能平卧，外院UCG示室间隔及左室后壁增厚，少量心包积液，左室射血分数(LVEF)45%，胸片示双侧胸腔积液。经利尿、强心等对症治疗后胸腔积液一度减少，但很快再次增多。胸水增长快需间断引流。2个月前我院UCG示左右室壁肥厚，少量心包积液， LVEF 53%。给予三联抗结核治疗(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)2周，因症状无改善停药，继续强心、利尿及支持治疗。患者自起病以来无低热、胸痛等症状，乏力明显，进食差，体重3个月内下降10 kg。30余岁因“子宫肌瘤”行“子宫次全切除术”，发现血糖增高5个月，口服药物治疗。无烟酒嗜好。
入院查体 T 36.5℃ P 96/min，R 20/min，BP 90/60 mmHg。半卧位，全身浅表淋巴结未及肿大。镜面舌，有齿痕。颈静脉充盈，肝颈回流征(-)。胸廓形状正常，双下肺叩诊浊音，呼吸音减低，未闻及干、湿罗音。心界向左下扩大，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外1 cm，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及异常心音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，无移动性浊音。脊柱四肢无畸形，各关节活动正常，双下肢不肿。
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辅助检查 血常规：白细胞(WBC)11.1～12.3×109/L，中性(GR)78.1%～83.2%，血红蛋白(HGB)119～136 G/L，血小板(PLT)281～287×109/L，便、尿常规(-)。血生化：白蛋白(ALB)3.5～3.8 g/L，转氨酶、胆红素、肌酐正常。血气分析：pH
7.50，PCO2 35.6
mmHg，PO2 51.1 mmHg，BE 4.3 mmok/L。血沉(ESR)66 mm/第1 h末，血Ig定量：IgG 5.08 mg/dk↓(7.00～17.00 mg/dk)，IgA 1.06 mg/dk，IgM 0.531 mg/dk↓(0.60～2.50 mg/dk)。蛋白电泳：α1 4.7%↑(1.4～3.5%)，α2 20.7%↑(7.3～12.1%)，β 11.6%(8.2～13.8%)，γ 10.3%↓(10.6～23.5%)。血、尿免疫电泳(-)。血清抗核抗体ANA、抗可溶性核抗体ENA均阴性，PPD皮试(5U)(-)，血抗结核抗体(-)。多次痰抗酸染色及找瘤细胞阴性。肺癌筛选、CA系列均阴性。
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骨髓像正常，成熟浆细胞比例3.5%。头颅平片：骨质疏松。多次胸腔积液的常规及生化检查均为漏出液，细菌培养、抗酸染色、找瘤细胞5次均阴性。X线胸片：双肺纹理增多，双侧胸腔积液，心脏增大。肺功能：限制性通气功能障碍，弥散功能因肺活量(VC)小不能进行。胸部CT：双侧胸腔及心包积液，纵膈淋巴结肿大，右侧引流管周围及左舌叶、左下叶前基底段小片影，考虑炎性病变。ECG窦性心律，肢导低电压。UCG：左右室肥厚，少量心包积液，LVEF 51%。腹部CT：胰腺密度不均。甲状腺核素显像：结节性甲状腺肿。全身骨显像：胸腹水。骨髓、腹壁脂肪、齿龈、舌系带活检：刚果红(-)。
多科会诊
朱文玲教授(心内科)：老年女性，UCG提示心肌肥厚，少量心包积液，既往无高血压、主动脉瓣狭窄等可致左室肥厚的疾病，对称性的室壁增厚不支持特发性肥厚梗阻型心肌病。ECG表现肢导低电压，也与常见的心室肥厚在ECG上可能出现心室高电压不同，诊断应考虑比较少见的疾病，如淀粉样变性。导致心肌受累的淀粉样变性多为原发性，也可以是多发性骨髓瘤伴发；继发性淀粉样变性很少累及心脏。原发性淀粉样变性病因不明，血中出现单克隆免疫球蛋白增高，可导致多器官受累，诊断需要组织活检并行刚果红染色。由于侵犯自主神经，体位性低血压发生率高。ACEI类药物应慎用，心肌淀粉样变性多表现为舒张功能减低，类似限制型心肌病样表现，对洋地黄类药物反应不好而且易出现中毒现象，一般不用。本患者血蛋白电泳未发现M蛋白，也无骨髓瘤常见的临床表现如贫血、蛋白尿、骨痛等症状，应进一步行血、尿免疫电泳，并取组织活检行刚果红染色。
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留永健主治医师(呼吸科)：查体听诊双肺肩胛区可闻胸膜摩擦音，提示胸膜本身不正常，目前检查：ESR 66 mm/第1h末，PPD皮试和血TB-Ab阴性，胸片及CT未见可疑结核病灶及占位性病变，多次胸水检查提示为漏出液，抗酸染色和瘤细胞阴性，不考虑结核或肺部肿瘤，建议行胸膜活检。
张薇主治医师(血液科)：患者以进行性胸闷、气短为主要症状，检查无贫血、骨质破坏和脏器肿大等表现，也无单克隆免疫球蛋白和血及尿轻链增高，UCG仅提示心肌肥厚而无淀粉样变性特异的心肌颗粒样闪光回声，淀粉样变性诊断证据不足，应进一步除外肿瘤，患者以大量胸水而且增长迅速为突出表现，建议行胸膜活检。
诊治经过：入院后行双侧胸腔引流，引流量1200 mk/d，给予利尿剂、补充白蛋白、静脉营养等对症治疗。转入胸外科行胸腔镜下左侧胸膜及肺活检并胸膜喷洒滑石粉。术中见左侧胸膜粘连，下肺表面少量灰白纤维素附着，壁胸膜表面轻度充血、水肿，术后病理回报左肺病变符合弥漫性肺泡间隔淀粉样物质沉积症，刚果红(+)，左胸膜纤维结缔组织，血管周可见粉染物质，刚果红(+)(见图1、图2)。
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术后复查X线胸片示左肺膨胀好，积液不多，右侧较大量胸腔积液，继续引流右侧胸水1000～1400 mk/d。患者症状进行性加重，延及大腿，夜间不能平卧，尿量1000 mk/d，术后1周出现双下肢进行性凹陷性水肿。双下肢深静脉彩超未见血栓形成。利尿剂疗效不满意，予马法兰2 mg 3次/日，秋水仙碱0.5 2次/日 1周，症状体征无改善，复查胸片示左肺容积减小。入院后第6周，患者血压、心率下降，继而心跳呼吸停止，经抢救无效病逝。
诊断：1. 原发性系统性淀粉样变性
(1)心脏淀粉样变性
心力衰竭，心包积液
(2)胸膜淀粉样变性
双侧胸腔积液
(3)肺淀粉样变性
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2. 2型糖尿病
3. 子宫次全切除术后
病例讨论
患者病程共10个月，以胸闷、气短为主要症状，进行性加重，检查中突出表现为低血压，ECG示肢导低电压，UCG示对称性心肌肥厚，室间隔及左室后壁厚度12～14 mm， 射血分数EF正常范围，少量心包积液；双侧大量胸腔积液而且增长快，为漏出液，抗酸染色及找瘤细胞均(-)；血中无单克隆球蛋白(M蛋白)增高，血及尿免疫电泳未见轻链增多，骨髓中浆细胞比例为3.5%；骨髓、齿龈、舌系带及腹壁脂肪活检刚果红染色均为阴性，最后经胸腔镜胸膜及肺活检病理提示淀粉样物质沉积，刚果红染色(+)得以明确诊断。病人无多发性骨髓瘤证据，多种检查未能提示肿瘤、结核、自身免疫病等可能导致继发性淀粉样变性的原发疾病，故诊断为原发性淀粉样变性。患者病情在后期进展快，考虑心脏功能进一步恶化，最终因循环衰竭而病逝。
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淀粉样变性amykoidosis是一组蛋白质以异常的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变引起相应临床表现的异质性疾病，有三种主要的临床形式：原发性 AL、继发性(AA)与遗传性。原发性淀粉样变性病因尚不清楚。
淀粉样变性的临床表现多样，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异，最终导致器官功能衰竭。确诊需依靠活检。腹壁脂肪和直肠黏膜活检是最常用的筛查方法其他有用的活检部位是齿龈、皮肤、神经、肾和肝脏。当怀疑淀粉样变时，必须作刚果红染色，淀粉样变性会出现特征性的绿光双折射。通过免疫组化方法应用特殊抗体来结合淀粉样变组织中的纤维素样蛋白，或应用生物化学方法提取纤维素样蛋白分析其氨基酸序列，结合临床来进行淀粉样变性的分型。10%的原发性淀粉样变性患者不能发现单克隆蛋白，所以很难从家族性或继发性淀粉样变性中区分出来，游离轻链的测定可以使这部分患者得以确诊。
AL患者的预后较差，诊断后的中位生存期为13.2 个月，出现充血性心力衰竭患者的中位生存期是4个月，不足5%的患者可以生存10年以上。传统的马法兰+泼尼松方案(MP)治疗效果不好，近期有学者提出干细胞移植(SCT)，但SCT仅用于小部分患者，其疗效比传统的MP方案要好，但死亡率明显高于因骨髓瘤或其他血液系统恶性肿瘤行SCT的病人。行SCT的毒副反应大，而系统性淀粉样变性患者一般受累脏器多，尤其心脏、肾脏等，因此移植相关死亡率较其他疾病高。AL患者是否行SCT仍存在争议。在SCT前受累器官越多，移植相关死亡率越高，常见死亡原因包括：心律失常、难治性低血压、多器官衰竭和胃肠道出血。继发性淀粉样变性的预后取决于原发疾病的治疗是否成功；遗传性淀粉样变性的预后因家系而异。
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随着近年来诊疗手段的进步，能够明确诊断淀粉样变性的病例不断增加，该病为系统性疾病，临床表现复杂多样，确诊依靠活检。AL预后不佳，加之诊断有困难，往往在明确诊断时已经是疾病晚期，治疗无突破性进展，故将该病归为良性疾病已不适宜。临床医师应进一步提高对该病的认识，减少漏诊。
点评
这是一例表现为胸腔、心包积液和心功能衰竭的患者，因无明确的结核和肿瘤证据，怀疑为淀粉样变性。但是骨髓、腹壁脂肪、齿龈和舌系带多处活检的刚果红染色均为阴性。最终经胸膜和肺活检确诊。系统性淀粉样变性临床表现多样，预后较差，应引起临床医师的重视。
刘晓红, http://www.100md.com(邹宁 曾勇)