肽与蛋白的口服输送
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2003年10月17日
口服输送肽与蛋白受许多因素影响，如在消化道中的渗透性、稳定性与运送时间，但一般认为分子的大小是最终的的障碍。然而，有些多肽药物，如环孢素A及去氨加压素，也有口服剂型，提示多肽的大小也不是绝对的制约因素。因此，肽与蛋白的口服输送仍然是个诱人的选择。
目前一般认为有四种方法(配方、包裹、巨分子轭合及化学修饰)可以提高肽与蛋白在胃肠道的吸收。现逐一讨论如下：
配方：肽类药物配方中的渗透增强剂及蛋白酶抑制剂已研究多年。这一方法重点是改变肽的渗透性或可消化性而增加在胃肠道内的吸收。这些药物能改变黏膜表面的完整性，也能引起全身或局部的不可接受的副作用。
最近开发的配方中的新组成不是作用于肠的上皮细胞，而是作用于肽的分子。例如，Emisphere Techaologies公司制成了一系列运输载体，设计成与多肽形成复合物，从而改变多肽的结构，使其形成“可输送”的形态。根据Emisphere最近一次的新闻发布会，使用他们的技术的(与Novartis公司共同开发)降钙素Ⅱa期研究显示，在277例绝经后妇女，骨吸收的标记物显著降低，其降低程度与剂量大小相关。
, 百拇医药
包裹：在过去几年，对肽包裹成颗粒载体的技术进行了大量的开发。固体微粒或纳米颗粒，因其在胃肠道的稳定性，似比脂质体更适宜作口服输送。最近有二种颗粒，脱乙酰壳多糖(chitosan)与水凝胶引起许多重视。这些颗粒可有效地作为口服疫苗输送，颗粒可能在胃肠道的淋巴集结的区域吸收，随后靶向免疫系统。
巨分子轭合：多肽能与巨分子载体，如聚合体或蛋白质轭合。用轭合技术提高肽在胃肠道内吸收的优点是它只改变药物的分子性质，而不改变上皮细胞的功能，因而可能避免使用渗透增强剂时所观察到的副作用。
考虑到这些聚合体的大小及其二性亲和性质，它们可能在胃肠道吸收时具有非常复杂的机制。蛋白，例如转铁蛋白及植物血凝素，经证明可作为多肽在胃肠道吸收的转运载体。这些蛋白载体也许需要跨越细胞过程(transoytosis)才能跨越肠上皮细胞屏障；故这一过程的效率能成为开发这类药物输送的吸收载体系统的制约因素。即使能增强特异受体介导的跨越细胞过程的药物，也可能出现与渗透增强剂见到的同样的毒性问题。
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化学修饰：用小分子修饰蛋白是另一个在最近开发的口服吸收技术。例如，钴氨素蛋白轭合物被提议作为通过正常的维生素B12吸收通路的胃肠道输送系统。其由轭合物与胃内释放的内因子形成复合物，随后结合到胃肠道上皮细胞的内因子受体，导致钴氨素蛋白轭合物的吸收。这一运输系统的缺点是胃肠道的内因子受体数量较少，故效率较差。然而，用聚合物或纳米颗粒与内因子受体介导的输送结合可增加每个钴氨素的载药量，即可克服这一问题。这种方法目前由Access Pharmaceuticals公司在研究。用来修饰多肽以增加口服输送的另一种小分子是类脂，如胆酸及脂肪酸。
多肽的类脂化是开发口服输送系统的合理方法，因为有些例子，如具有高亲脂性的天然存在的肽(例如环孢素A)能在胃肠道吸收。此外，类脂化能在消化时增加肽的稳定性。这种方法的一个制约因素是类脂修饰能降低肽的生物活性。因此，最近开发了可逆性类脂化技术以确保在口服吸收后能再生活性多肽。另一个多肽类脂化潜在的制约因素是其通过P糖蛋白及多药耐药性蛋白2，自肠上皮细胞流出，这已在亲脂的环肽(cyclopeptide)中证实。
肽与蛋白口服输送所面临的问题是大多数口服蛋白输送系统的生物利用度非常低。重复性是一个潜在的问题。像胰岛素这类药物，治疗窗相对狭窄，必须仔细研究年龄、基因组因素、病理生理情况及其他个体变异因素对胃肠道吸收的影响。有些口服输送技术的生物利用度的准确估计非常困难。最后，大多数肽与蛋白类药物需要长期给药，因此也必须仔细评估长期口服吸收载体对胃肠道及全身生理学的影响。, 百拇医药
目前一般认为有四种方法(配方、包裹、巨分子轭合及化学修饰)可以提高肽与蛋白在胃肠道的吸收。现逐一讨论如下：
配方：肽类药物配方中的渗透增强剂及蛋白酶抑制剂已研究多年。这一方法重点是改变肽的渗透性或可消化性而增加在胃肠道内的吸收。这些药物能改变黏膜表面的完整性，也能引起全身或局部的不可接受的副作用。
最近开发的配方中的新组成不是作用于肠的上皮细胞，而是作用于肽的分子。例如，Emisphere Techaologies公司制成了一系列运输载体，设计成与多肽形成复合物，从而改变多肽的结构，使其形成“可输送”的形态。根据Emisphere最近一次的新闻发布会，使用他们的技术的(与Novartis公司共同开发)降钙素Ⅱa期研究显示，在277例绝经后妇女，骨吸收的标记物显著降低，其降低程度与剂量大小相关。
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包裹：在过去几年，对肽包裹成颗粒载体的技术进行了大量的开发。固体微粒或纳米颗粒，因其在胃肠道的稳定性，似比脂质体更适宜作口服输送。最近有二种颗粒，脱乙酰壳多糖(chitosan)与水凝胶引起许多重视。这些颗粒可有效地作为口服疫苗输送，颗粒可能在胃肠道的淋巴集结的区域吸收，随后靶向免疫系统。
巨分子轭合：多肽能与巨分子载体，如聚合体或蛋白质轭合。用轭合技术提高肽在胃肠道内吸收的优点是它只改变药物的分子性质，而不改变上皮细胞的功能，因而可能避免使用渗透增强剂时所观察到的副作用。
考虑到这些聚合体的大小及其二性亲和性质，它们可能在胃肠道吸收时具有非常复杂的机制。蛋白，例如转铁蛋白及植物血凝素，经证明可作为多肽在胃肠道吸收的转运载体。这些蛋白载体也许需要跨越细胞过程(transoytosis)才能跨越肠上皮细胞屏障；故这一过程的效率能成为开发这类药物输送的吸收载体系统的制约因素。即使能增强特异受体介导的跨越细胞过程的药物，也可能出现与渗透增强剂见到的同样的毒性问题。
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化学修饰：用小分子修饰蛋白是另一个在最近开发的口服吸收技术。例如，钴氨素蛋白轭合物被提议作为通过正常的维生素B12吸收通路的胃肠道输送系统。其由轭合物与胃内释放的内因子形成复合物，随后结合到胃肠道上皮细胞的内因子受体，导致钴氨素蛋白轭合物的吸收。这一运输系统的缺点是胃肠道的内因子受体数量较少，故效率较差。然而，用聚合物或纳米颗粒与内因子受体介导的输送结合可增加每个钴氨素的载药量，即可克服这一问题。这种方法目前由Access Pharmaceuticals公司在研究。用来修饰多肽以增加口服输送的另一种小分子是类脂，如胆酸及脂肪酸。
多肽的类脂化是开发口服输送系统的合理方法，因为有些例子，如具有高亲脂性的天然存在的肽(例如环孢素A)能在胃肠道吸收。此外，类脂化能在消化时增加肽的稳定性。这种方法的一个制约因素是类脂修饰能降低肽的生物活性。因此，最近开发了可逆性类脂化技术以确保在口服吸收后能再生活性多肽。另一个多肽类脂化潜在的制约因素是其通过P糖蛋白及多药耐药性蛋白2，自肠上皮细胞流出，这已在亲脂的环肽(cyclopeptide)中证实。
肽与蛋白口服输送所面临的问题是大多数口服蛋白输送系统的生物利用度非常低。重复性是一个潜在的问题。像胰岛素这类药物，治疗窗相对狭窄，必须仔细研究年龄、基因组因素、病理生理情况及其他个体变异因素对胃肠道吸收的影响。有些口服输送技术的生物利用度的准确估计非常困难。最后，大多数肽与蛋白类药物需要长期给药，因此也必须仔细评估长期口服吸收载体对胃肠道及全身生理学的影响。, 百拇医药